Свои кости лучше
В России создан первый в мире генный остеопластический препарат для наращивания тканей человека. Пока он применим в стоматологии и ортопедии, но разработчики намерены усовершенствовать разработку для регенерации мягких тканей и других видов терапии
В апреле на фармрынке произошло малозаметное для многих, но знаковое для рынка биотехнологий событие: инвестиционная биотехкомпания «Институт стволовых клеток человека» (ИСКЧ) выкупила контрольный пакет акций компании «Гистографт» — пионера в области разработки и внедрения первых в классе ген-активированных материалов для медицинского применения. Резидент «Сколково» «Гистографт» в прошлом году вывел на рынок первый в мире генактивированный материал «Гистографт», который применяется для регенерации костной ткани в стоматологии и челюстнолицевой хирургии, но в ближайшем будущем будет использоваться еще и в травматологии и ортопедии, оториноларингологии и в других областях медицины.
Ген-активированные матриксы — инновационное научно-техническое направление, разработанное и впервые в мире внедренное в клиническую практику командой «Гистографта» совместно с ИСКЧ и Институтом металлургии и материаловедения РАН. Прежде ИСКЧ уже вложил в разработку около 40 млн рублей, а 50 млн, уплаченные сейчас «Гистографту» за контрольный пакет акций, пойдут на расширение продуктовой линейки и вывод на рынок еще ряда медицинских изделий на основе ген-активированных материалов для регенерации твердых и мягких тканей.
Ген-активированный материал представляет собой гранулы октакальциевого фосфата с нанесенными на них молекулами плазмидной ДНК с геном сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Гранулы служат матрицей для формирования костной ткани, а ДНК усиливает кровоснабжение и регенерацию костной ткани в зоне операции. Это упрощает выполнение костной пластики, позволяет минимизировать использование собственной костной ткани пациента и выводит результаты лечения на качественно новый уровень.
На данный момент времени препарат «Гистографт» прошел все стадии клинических испытаний, но пока недостаточно представлен на рынке — чуть больше тысячи клинических случаев его использования. А для полной уверенности врачей в его безопасности и надежности нужно не менее миллиона случаев (см. «Нужен миллион клинических случаев»). Тем не менее спрос на препарат со стороны врачей с марта этого года резко вырос, в том числе из-за ограничения поставок альтернативных материалов из Европы и США. О перспективах «Гистографта» на российском рынке, использовании его в разных видах терапии мы беседуем с сооснователем и генеральным директором компании «Гистографт» Ильей Бозо.
— Илья, расскажите, с чего все начиналось, когда и как вам пришла идея создать ген-активированный материал для клинической практики? А именно: использовать молекулы ДНК вместе с минеральной «матрицей» для синтеза собственного терапевтического белка в различных тканях человека?
— История создания медицинского изделия «Гистографт» начиналась в ИСКЧ с 2011 года. Тогда ИСКЧ зарегистрировал генно-терапевтический препарат «Неоваскулген», который содержит часть ДНК, заставляющую клетку продуцировать белки для создания новых мелких сосудов. Это облегчает жизнь больным ишемией нижних конечностей, у которых сосуды закупориваются из-за атеросклероза. У нас возникла гипотеза, что ангиогенный (формирующий кровеносные сосуды. — «Эксперт») эффект препарата, по большому счету, может применяться для регенерации других тканей, процесс заживления в которых требует активного кровоснабжения. Далее предстояло придумать, как это сделать в одном из востребованных направлений — регенерации костной ткани.
— В чем новизна такой технологии для стоматологов и травматологов-ортопедов, которые давно используют остеопластические материалы?
— Действительно, остеопластические (в том числе биокомпозитные) материалы используются уже лет сорок-пятьдесят в костной пластике. Эти изделия способствуют регенерации кости, помогают естественному процессу заживления. Обычные матриксы состоят из разных базовых элементов, например гидроксиапатита или фосфатов кальция, которые просто заполняют костный дефект и служат в качестве «строительных лесов» для вновь образующейся костной ткани. Однако стало ясно, что такого пассивного эффекта мало: нужно не только направлять естественный ход регенерации, но и временно усиливать ее в целевой зоне — локально. Для этого есть несколько альтернативных технологий. Первая — добавить в материал живые клетки, способные давать начало клеточным элементам регенерирующей ткани и продуцировать стимулирующие регенерацию биологически активные вещества, вторая — ввести белковые факторы роста для усиления восстановления костной ткани.
Но мы пошли по третьему пути — использование «нуклеотидных предшественников» факторов роста, то есть генов. Наше ноу-хау состоит в эффективном совмещении различных материалов с молекулами нуклеиновых кислот, выступающих в качестве матриц для синтеза собственного терапевтического белка. Это уникальное технологическое отличие от всех разработанных ранее матриксов. Это и называется генактивированным материалом. Часть ДНК берут из частиц костной ткани самого пациента. То есть наш матрикс служит уже не просто наполнителем, пассивным каркасом внутри области дефекта, по которому, как по строительным лесам, «ползут» делящиеся клетки костной ткани, но и за счет привнесенной ДНК «подстегивает» клетки к более активному участию в процессе регенерации. «Гистографт» также ускоряет восстановление целостности кости, однако степень выраженности этого эффекта еще предстоит выяснить. — Вообще, ген-активированные материалы уже есть в мире, они привносят часть ДНК в клетку, заставляя ее производить нужные белки (в том числе антитела к вирусам). В чем ваша особенность? — Ген-активированные материалы разрабатываются относительно недавно, первые патенты датируются 1998 годом в США и России, так что колесо мы не изобрели. Но мы первые решили основную задачу, без чего другие команды в мире не могут продвинуться до клинической практики. Мы объединили два научных направления: биоматериаловедение и генную терапию — создали оптимальный симбиоз молекулы ДНК и минерального носителя. В мире, кроме «Гистографта», нет ни одного ген-активированного материала, который был бы зарегистрирован и имел разрешение на клиническую практику. Аналоги нашему препарату пока в стадиях разработки или клинических исследований. Речь идет о самой безопасной — невирусной — генной терапии. Клетки с большой неохотой принимают чужеродный для них генетический материал, все системы клетки буквально запрограммированы не допустить такой процесс. Но мы смогли без дополнительных элементов, зачастую весьма токсичных, только за счет оптимально подобранного матрикса и способа связывания его с молекулами ДНК, сделать так, чтобы клетка не отторгла новую молекулу, а еще и по ее команде продуцировала конкретный терапевтический белок, в нашем случае — сосудистый эндотелиальный фактор роста, стимулирующий регенерацию костной ткани.
— То есть создали особую технологию соединения матрикса и ДНК?
— Да, в России такой технологии тогда не было от слова «совсем». Идея возникла в 2011 году у сотрудников ИСКЧ, я тогда был только менеджером проекта на этапе научных изысканий, писал и потом защищал диссертацию на основе наших исследований по теме «совместимости» молекул плазмидной ДНК с разными матриксами и оценки механизма действия в условиях in vitro и in vivo. Изначально было непонятно, как поместить препарат на кальций или другой матрикс, надо было создать «связь». Только в 2014 году мы консолидировали данные в единую картину, поняли, что технология работает, выбрали оптимальный матрикс и разработали лабораторный процесс изготовления ген-активированного материала. Все эти результаты и стали основным активом созданной в 2015 году компании «Гистографт». Тогда мы перешли уже к прикладным исследованиям, создали образец медицинского изделия, используя матрикс на основе октакальциевого фосфата, разработанный коллективом Института металлургии и материаловедения РАН (научная группа В. С. Комлева). И с этим продуктом уже пошли на регистрацию в Минздрав в 2016 году. Регистрация заняла боле двух лет, поскольку материал новый и требовал проведения клинических испытаний с участием пациентов.
План на ускорение
— Изначально ИСКЧ инвестировал в вашу компанию 40 миллионов рублей, теперь внес еще почти столько же. На что необходимы были средства тогда и на что пойдут сейчас?
— Изначально на исследования, потом — на налаживание производства, сейчас — на расширение и, главное, маркетинг. Как оказалось, мы на исследования потратили меньше, чем требуется на продвижение. Врачи по большей части консервативны, их не убеждают даже результаты клинических исследований, показавшие лучший эффект, чем у обычных материалов. Поэтому нам приходится, помимо исследований, накапливать опыт рутинного применения «Гистографта» в клинической практике, собирая все больше и больше доказательств, что наше изделие создает костную ткань нужного объема и качества, что обеспечивает стабильный долгосрочный эффект и, в частности, в хирургической стоматологии позволяет использовать восстановленную кость для установки дентальных имплантатов. С начала продаж нашим изделием пользовались не более двух с половиной процентов стоматологов-хирургов от их общего числа, но сейчас их становится все больше.
— Все же процент неудачной имплантации или других операций на кости есть?
— Да, есть единичные случаи получения регенерата, представленного не только костной, но и фиброзной (омертвевшей) тканью, каждый из таковых мы отслеживаем и анализируем. В абсолютном большинстве случаев было выявлено, что костная пластика выполнялась, скажем так, не по классическим, общепринятым протоколам либо имели место общехирургические осложнения (расхождение швов и так далее), что всегда ухудшает результат. Еще одно преимущество «Гистографта» — скорость восстановления ткани. Обычный базовый протокол, например, при имплантации составляет полгода, а с нашим изделием срок может составлять меньше — три-четыре месяца, в зависимости от исходной ситуации (клинические данные пока накапливаются. — «Эксперт»).
— Вы говорите, что спрос значительно вырос. Насколько и за счет чего в основном?
— В основном за счет задержек с поставками импортных остеопластических материалов и их удорожания из-за роста курса валют в марте. Если за весь прошлый год (фактически первый год от старта продаж) мы продали всего 800 с небольшим упаковок «Гистографта», то примерно столько же уже продали за первый квартал плюс апрель. Спрос продолжает нарастать, думаю, к концу года будет кратный рост продаж по сравнению с 2021-м. Некоторые клиенты даже делают предзаказы, чтобы мы не подняли цену. Но мы и не собираемся.
— Каков объем рынка остеопластических материалов в России? Какие ваши конкуренты покидают рынок? И почему бы вам не повысить цену, раз уж «сами просят»?
— Объем рынка в прошлом году оценивался в 25 миллионов долларов — небольшой, в количестве упаковок — около 100 тысяч. Так что у нас еще только самый минимум доли рынка. Помимо нашего изделия в России используют материалы на основе костей животного происхождения (крупного рогатого скота, свиней). Их производителей или крупных дистрибуторов в стране десятки, наименований изделий в реестре Росздравнадзора около ста. Мы позиционируемся в среднем ценовом коридоре: упаковка стоит четыре-шесть тысяч рублей в зависимости от объема. Это дороже российских изделий, которые выпускают без всяких дополнительных материалов (то есть просто фосфаты кальция или гидроксиапатит, полученный из костей животного происхождения), и потому они не очень эффективны и несколько дешевле импортных. Абсолютным лидером рынка (более половины всех продаж) является линейка продуктов Bio-Oss швейцарской компании Geistlich, она стоит в разы дороже — в районе 12 тысяч рублей. Сейчас они еще дороже, плюс у них возникали сложности с доставкой препаратов. Так что в целом рынок стал к нам более лоялен. Но цену мы не повышаем именно потому, что сейчас хотим обеспечить максимально возможный охват клиентов, отказывающихся от импортных изделий в пользу отечественных.
— При росте спроса когда планируется выход на окупаемость, с учетом вложений в разработку?
— Мы планируем выйти на окупаемость не только за счет этого продукта, их будет еще четыре-пять. Сейчас мы выпускаем изделие на основе синтетического матрикса, но готовимся к производству и регистрации продукта на основе гидроксиапатита животного происхождения. Альтернатива такая нужна, поскольку такие материалы благодаря лидеру рынка формируют тренд в стоматологическом сегменте рынка. Мы также разработали другие формы ген-активированных материалов: если сейчас это гранулы, то будут также мембраны и гель (инъекционная форма). В половине случаев выполнения костной пластики гранулированными материалами требует использовать мембраны, а гелевая форма в буквальном смысле слова заполнит пустующую нишу — как в кости, так и на рынке. Причем новые формы позволят применять изделие уже не только в стоматологии, но и в травматологии и ортопедии (вместе с Военной медицинской академией проводим сейчас клиническое исследование), а также для регенерации других тканей, то есть в иных областях медицины.
Вот на производство этой новой линейки и расширение производства в основном пойдут средства от продажи части акций ИСКЧ. Всего же будет линейка из пяти ген-активированных материалов. До конца года планируем подать ряд досье на регистрацию, которая, по правилам ЕАЭС, займет существенное время. Рассчитываем в течение двух лет от запуска регистрационных действий вывести изделия на рынок и в течение двух лет от старта продаж выйти на окупаемость.
— Какую господдержку вы получали?
— Сначала «Гистографт» стал резидентом фонда «Сколково» с получением соответствующих налоговых преференций, а также возможностей получения микрогрантового финансирования, которыми мы воспользовались и продолжаем это делать. Существенную поддержку «Гистографт» получил от Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере: сначала по программам «Старт-1» и «Старт-2», это два и три миллиона рублей соответственно. Эти средства были использованы на разработку технологического регламента и системы контроля качества. Затем в 2020 году нам одобрили грант по программе «Бизнес-Старт» уже в десять миллионов рублей на расширение производства. Между ИСКЧ и «Гистографтом» заключен лицензионный договор о взаимном использовании патентов (у них есть патенты по ген-активированным материалам, которые мы используем). У компании «Гистографт» в настоящее время также сформирован собственный портфель патентов, защищающий права использования данной технологии в мире. Дополнительную поддержку оказывают АНО «Московский центр инновационных технологий в здравоохранении» и Московский инновационный кластер.
Нужен миллион клинических случаев
Мы попросили врачей-практиков дать оценку новому препарату «Гистографт». Как оказалось, препарат мало известен врачебному сообществу. И то, что это первый в мире ген-активированный (содержащий часть ДНК) остеопластический материал, мало кого пока впечатляет. «Мы не слышали о таком препарате. Нас устраивают импортные остеопластические материалы, например швейцарский Bio-Oss Spongiosa. Проблем особых с поставкой не наблюдаем», — говорит член совета Стоматологической ассоциации Калининградской области Ирина Кряжинова. При этом некоторые из наших собеседников уже давно работают с отечественными остеопластическими материалами, которых на рынке уже более десятка. «В России есть немало аналогов импортным остеопластическим материалам, но про “Гистографт” мы пока не слышали, — говорит почетный президент Стоматологической ассоциации России Владимир Садовский. — Многие предпочитают использовать вместо импортных материалов российский “Колапан”, который на рынке уже двадцать пять лет и имеет клиническую практику на миллионе пациентов. У них также есть гелевые формы и мембраны, что удобно использовать в особых случаях». Очень сильные позиции на рынке имеет препарат «Полистом» от одноименной компании. «Его преимущество в том, что нет сомнений в безопасности, поскольку он изначально был исследован на 85 тысячах клинических случаев и показал хорошие результаты по наращиванию костной ткани при минимуме побочных эффектов. У них целая линейка таких препаратов, в том числе для мягких тканей, и все они имеют практику применения на трех миллионах пациентах, что убеждает в его надежности. Так что мы для себя пока других материалов и не ищем», — говорит вице-президент Стоматологической ассоциация России Валерий Леонтьев. Компания «Полистом» была основана в 1995 году с участием Института общей и неорганической химии Российской академии наук и ОАО «Стоматология», коллектив которого с 1980-х годов занимался исследованиями кальций-фосфатных материалов, служащих в том числе «заполнителями» дефектов костной ткани (за них коллектив и получил госпремию в 2003 году). Сейчас разработчики «Полистома» заняты созданием остеопластического материала с так называемой памятью формы — когда восстановление ткани идет строго по заданной форме.
Однако среди медиков есть и те, кто уже сделал для себя выбор в пользу первого в мире ген-активированного материала. «Отличный материал “Гистографт”. Нам он подходит, поскольку дешевле импортных аналогов при более высоком качестве приживаемости имплантов и с меньшим числом побочных эффектов», — считает врач-имплантолог Михаил Поднос. Солидарны с ним и некоторые ученые: «Мы участвовали в клинических исследованиях “Гистографта”, — говорит ассистент кафедры челюстно-лицевой хирургии МГСУ Николай Редько. — Его основное преимущество в том, что он единственный, имеющий факторы роста сосудов. Это обеспечивает более надежную приживаемость и дальнейшее функционирование имплантов (прочность посадки и прочее), и побочных нежелательных эффектов мы пока не наблюдали». Побочные эффекты — это основное, на что обращают внимание врачи в первую очередь. «Мы знакомы с “Гистографтом”, но пока трудно дать оценку, — говорит основатель клиники и обучающего центра FiraDent Фирас Кики. — Регенерацию он показывает хорошую, конечно. Но чтобы оценить эффективность и безопасность, надо как минимум миллион клинических случаев, а их у нового препарата пока маловато, поэтому многие врачи и выражают сомнения в нем». Так что «Гистографту» еще предстоит завоевать доверие врачей. «Вообще, остеопластические материалы — высококонкурентная ниша, регулярно на рынке появляются новые материалы, и оценивать их эффективность в сравнении с другими проблематично, нужно длительное время для наблюдений, не год-два», — заключает Валерий Леонтьев.
Михаил Метцель/ТАСС
Хочешь стать одним из более 100 000 пользователей, кто регулярно использует kiozk для получения новых знаний?
Не упусти главного с нашим telegram-каналом: https://kiozk.ru/s/voyrl