Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Обычный лед оказался флексоэлектрическим Обычный лед оказался флексоэлектрическим

Лед проявил сегнетоэлектрические свойства

N+1
«Нет» значит «нет». Как половое воспитание 90-х сделало секс опасным для подростков «Нет» значит «нет». Как половое воспитание 90-х сделало секс опасным для подростков

Как двойные стандарты относительно секса влияют на девушек-подростков

Forbes
У берегов Сингапура нашли 3,5 тонны средневековой китайской посуды У берегов Сингапура нашли 3,5 тонны средневековой китайской посуды

С давних времен остров Сингапур выступал важным перевалочным пунктом для моряков

N+1
“Стресс может сделать нас моложе” “Стресс может сделать нас моложе”

Почему некоторые люди восстанавливаются после испытаний лучше, чем другие?

Psychologies
Мы выбираем друг друга не случайно Мы выбираем друг друга не случайно

Выбор партнера предопределен всем предшествующим ходом нашей жизни

Psychologies
20 лучших ролей Тома Круза за всю карьеру 20 лучших ролей Тома Круза за всю карьеру

Путь Тома Круза: от кумира тинейджеров до одного из главных актеров Голливуда

Esquire
Восемь рассказов Линор Горалик Восемь рассказов Линор Горалик

Рассказы Линор Горалик — страшные, смешные, откровенные и жизненные

СНОБ
Играют все! Играют все!

Время устроить семейный турнир по настольным играм. Выбирай на свой вкус

Лиза
Правила жизни Константина Райкина Правила жизни Константина Райкина

Правила жизни режиссера Константина Райкина

Esquire
Стихия земли, или нечто Стихия земли, или нечто

В нашем герое западная культура смешалась с Владимирской областью

Seasons of life
«Молодых игроков нужно бросать в огонь»: президент КХЛ Алексей Морозов — о спорте после пандемии «Молодых игроков нужно бросать в огонь»: президент КХЛ Алексей Морозов — о спорте после пандемии

Президент КХЛ о начале нового сезона и будущем большого хоккея

Forbes
10 животных, которые вымерли благодаря нам за последние 150 лет 10 животных, которые вымерли благодаря нам за последние 150 лет

Окончательно исчезнувшие животные, которые совсем недавно жили среди нас

Популярная механика
Очень редкие Lada: 7 машин с сайтов объявлений Очень редкие Lada: 7 машин с сайтов объявлений

Уникальные автомобили Lada, которые можно купить прямо сейчас

РБК
Готовь батарею летом: как быть, чтобы автоаккумулятор не подвёл зимой Готовь батарею летом: как быть, чтобы автоаккумулятор не подвёл зимой

Проблемы с аккумуляторами автомобилей начинаются летом

Популярная механика
5 неожиданных фактов об Арнольде Шварценеггере 5 неожиданных фактов об Арнольде Шварценеггере

Арнольд Шварценеггер не перестает удивлять

Maxim
Не просто парень с косичкой: кто такой Niletto и почему о нем все говорят Не просто парень с косичкой: кто такой Niletto и почему о нем все говорят

Как Niletto достиг таких высот? Где научился петь? Да и кто он вообще такой?

Cosmopolitan
Любовь из пластилина Любовь из пластилина

Пластилиновые люди Татьяны Бродач откровенные и беззащитные

Seasons of life
Адель Вернер Адель Вернер

Адель Васильевна Вернер — создательница характерных скульптур в стиле модерн

Наука и жизнь
Благотворительные матчи в FIFA, «домашний» турнир adidas и новые форматы для блогеров: как киберспорт стал главным развлечением карантина Благотворительные матчи в FIFA, «домашний» турнир adidas и новые форматы для блогеров: как киберспорт стал главным развлечением карантина

Что такое киберспорт? Как начать зарабатывать играми и найти команду?

Esquire
На природу с комфортом: что такое глэмпинг и почему это идеальный вид отдыха в 2020 году На природу с комфортом: что такое глэмпинг и почему это идеальный вид отдыха в 2020 году

Отдых на природе в комфортных условиях

Esquire
Как фермер из Владимирской области стал одним из крупнейших поставщиков Lay’s и зарабатывает на картошке больше 400 млн рублей в год Как фермер из Владимирской области стал одним из крупнейших поставщиков Lay’s и зарабатывает на картошке больше 400 млн рублей в год

Андрей Синицын начал картофельный бизнес еще в 90-х

Forbes
5 легендарных мечей средневековой Европы 5 легендарных мечей средневековой Европы

Истории знаменитых клинков и их владельцев, живших во времена Средневековья

Популярная механика
Дети — это слишком? Дети — это слишком?

Что делать, если твой мужчина категорически не хочет детей

Лиза
10 лучших врачей-психопатов в кино 10 лучших врачей-психопатов в кино

Рейтинг врачей-психопатов в кино, которые практикуют изощренные убийства.

Maxim
История одной песни: Эннио Морриконе и «Хороший, плохой, злой» История одной песни: Эннио Морриконе и «Хороший, плохой, злой»

История о том, как вестерны освободили Эннио Морриконе из музыкального рабства

Maxim
Вертикальные фермы повысят урожайность пшеницы в 600 раз Вертикальные фермы повысят урожайность пшеницы в 600 раз

Вертикальные фермы — спасение для регионов, которые плохо подходят для пшеницы

N+1
11 фактов об изобретателе револьвера Сэмюэле Кольте 11 фактов об изобретателе револьвера Сэмюэле Кольте

Сэмюэль Кольт дружил с русскими царями и поджег родную школу

Maxim
Если в детстве ваши чувства игнорировали: восстанавливаем контакт с собой Если в детстве ваши чувства игнорировали: восстанавливаем контакт с собой

Игнорирование детских переживаний приводит к серьезным психологическим травмам

Psychologies
CNN (США): северный магнитный полюс Земли смещается в сторону России — ученые в недоумении CNN (США): северный магнитный полюс Земли смещается в сторону России — ученые в недоумении

Северный магнитный полюс может оказаться на географическом Южном полюсе

ИноСМИ
Путешествие-побег: можно ли уйти от боли Путешествие-побег: можно ли уйти от боли

Как пережить потерю

Psychologies
Открыть в приложении