Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Путеводитель по Средневековью: Мир глазами ученых, шпионов, купцов и паломников» «Путеводитель по Средневековью: Мир глазами ученых, шпионов, купцов и паломников»

Каково было совершать паломничество на борту галеи

N+1
Все очень плохо: как остановить деструктивные мысли, которые тебя угнетают Все очень плохо: как остановить деструктивные мысли, которые тебя угнетают

Чувство тревоги – адаптивный механизм

Cosmopolitan
Древнему жителю Китаю ампутировали ногу в наказание Древнему жителю Китаю ампутировали ногу в наказание

Ампутацию считают древнейшей хирургической операцией

N+1
Пять вполне приличные автомобилей от брендов-неудачников Пять вполне приличные автомобилей от брендов-неудачников

Иногда и в золе находятся алмазы…

Maxim
Как сахар влияет на клеточное старение и разрушает коллаген: данные исследований Как сахар влияет на клеточное старение и разрушает коллаген: данные исследований

Почему сахар провоцирует воспаления клеток?

ТехИнсайдер
Как издатели ищут новых читателей Как издатели ищут новых читателей

XXI век войдет в историю как век чтения

СНОБ
10 самых ненавистных видео на YouTube 10 самых ненавистных видео на YouTube

Праздность — главный раздражитель зрителей YouTube

Maxim
Знай наших Знай наших

Уникальные достижения отечественных ученых

Популярная механика
Дерево достижений, принцип зеленой ручки и другие способы заинтересовать ребенка учебой Дерево достижений, принцип зеленой ручки и другие способы заинтересовать ребенка учебой

Как родителям внедрить в жизнь детей полезные привычки, чтобы больше успевать

Psychologies
«Мы хотим сделать то, что Стив Джобс сделал с рынком смартфонов»: основатель бренда Le Souffle d’Adorre — о революции в индустрии меда «Мы хотим сделать то, что Стив Джобс сделал с рынком смартфонов»: основатель бренда Le Souffle d’Adorre — о революции в индустрии меда

Команда бренда Le Souffle d’Adorre поставила перед собой амбициозную задачу

Esquire
Олигархи, алмазные рудники, мозоли и интриги. Отрывок из детективного романа «Каннибалы» Олигархи, алмазные рудники, мозоли и интриги. Отрывок из детективного романа «Каннибалы»

Отрывок из книги Юлии Яковлевой «Каннибалы»

Forbes
Что такое IQ-тесты и насколько они достоверны: измеряем интеллект Что такое IQ-тесты и насколько они достоверны: измеряем интеллект

Как именно можно измерить интеллект человека с помощью математики

Популярная механика
Александр Изряднов: Соцсети, инфошум и персонализация. Как настроить PR собственной компании Александр Изряднов: Соцсети, инфошум и персонализация. Как настроить PR собственной компании

Почему компании все больше внимания уделяют внешним коммуникациям

СНОБ
Привычка жениться: мировые звезды-рекордсмены по количеству браков Привычка жениться: мировые звезды-рекордсмены по количеству браков

Один раз - и на всю жизнь? Нет, это точно не про наших героев

Cosmopolitan
Ребенок рисует на обоях: что делать родителям Ребенок рисует на обоях: что делать родителям

Дети не всегда ведут себя так, как мы ожидаем

Psychologies
Список Елизаветы II: как будут звать следующего короля Великобритании Список Елизаветы II: как будут звать следующего короля Великобритании

Кто может стать наследником Елизаветы II и как будут звать будущего короля

Cosmopolitan
Соседка сверху Соседка сверху

Актриса Виктория Полторак снялась в шестидесяти фильмах

Maxim
Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов Картрайта – расчленили, Макки – зарезали мечом: самые жуткие убийства рэперов

Насильственная смерть – частое явление в хип-хоп-культуре

Cosmopolitan
Жена старше мужа: нюансы брака с разницей в возрасте и звездные примеры Жена старше мужа: нюансы брака с разницей в возрасте и звездные примеры

Преимущества и недостатки союза с женщиной, которая старше своего партнера

Playboy
Виоле Дэвис - 55! Самое интересное об актрисе из фильмов Виоле Дэвис - 55! Самое интересное об актрисе из фильмов

Вспоминаем интересные моменты из жизни и творчества Виолы Дэвис

Cosmopolitan
Интервью с оператором фильма «Последние и первые люди» Интервью с оператором фильма «Последние и первые люди»

Фильм «Последние и первые люди» — это обращение людей будущего к своим предкам

СНОБ
8 романтичных и откровенных секс-поз, которые вернут нежность в ваши отношения 8 романтичных и откровенных секс-поз, которые вернут нежность в ваши отношения

Нежные и откровенные секс-позы, которые вряд ли есть в твоем основном наборе

Cosmopolitan
В честь Микки Мауса и мужской бороды: самые нелепые единицы измерений В честь Микки Мауса и мужской бороды: самые нелепые единицы измерений

Что быстрее – метр в секунду или фурлонг в фортнайт?

Популярная механика
Идеальная разгрузка Идеальная разгрузка

Разгрузочные дни ускоряют обмен веществ и помогают похудеть без стресса

Лиза
Минуточку Минуточку

Время — самая неуловимая и загадочная материя

Добрые советы
Кто делает одежду с полумесяцами, в которой ходят Бейонсе и Изабель Юппер Кто делает одежду с полумесяцами, в которой ходят Бейонсе и Изабель Юппер

Полумесяц — самый вирусный принт 2020 года

РБК
Что посмотреть и попробовать в Тарусе. Гид «РБК Стиль» Что посмотреть и попробовать в Тарусе. Гид «РБК Стиль»

Идеальное путешествие на выходные: природа, культура и вкусная еда

РБК
Почему постсоветской эпохе приходит конец Почему постсоветской эпохе приходит конец

Почему эпоха всеобщей имитации, начатая в августе 1991 года, заканчивается

СНОБ
План Б. Ликбез для тех, кто готов: как спланировать беременность и выбрать клинику, где за тобой присмотрят. План Б. Ликбез для тех, кто готов: как спланировать беременность и выбрать клинику, где за тобой присмотрят.

Врачи-эксперты отвечают на самые важные вопросы о ведении беременности

Собака.ru
Безопасное падение: как изобрели тормоза для лифта Безопасное падение: как изобрели тормоза для лифта

Это изобретение Элайши Отиса изменило облик городов

Популярная механика
Открыть в приложении