Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Анафилаксию при пищевой аллергии у мышей объяснили наследственностью Анафилаксию при пищевой аллергии у мышей объяснили наследственностью

Ученые разобрались в природе анафилактического шока при пищевой аллергии

N+1
«Зла ему не желаю, но и добра не хочу» «Зла ему не желаю, но и добра не хочу»

Если брак не удался, лучший вариант – расстаться по-хорошему

Лиза
Физики объяснили радиальные полосы вокруг посадочных модулей на Луне Физики объяснили радиальные полосы вокруг посадочных модулей на Луне

Почему узоры от спускаемых На Луну космических аппаратов практически идентичны?

N+1
Бактериальный вагиноз связали с микробиомом полового члена партнера Бактериальный вагиноз связали с микробиомом полового члена партнера

Он с высокой точностью предсказывал развитие вагиноза

N+1
Дышать или не дышать: насколько эффективна дорогостоящая ксенонотерапия Дышать или не дышать: насколько эффективна дорогостоящая ксенонотерапия

Ксенонотерапия: что это за метод, безопасен ли он и насколько полезен в лечении?

Forbes
Суперген сделал белошейных зонотрихий агрессивнее Суперген сделал белошейных зонотрихий агрессивнее

Как две морфы белошейных зонотрихий могут отличаться по уровню агрессии

N+1
Как правильно целоваться? Подробное руководство по незабываемым поцелуям Как правильно целоваться? Подробное руководство по незабываемым поцелуям

Поцелуй – это простой способ получить море удовольствия

Cosmopolitan
Остров Ее Величества Остров Ее Величества

Маленькая Британия большого мира

kiozk originals
Переключи режим! Переключи режим!

Что такое интерливинг и как это помогает усваивать знания в два раза быстрее

Лиза
10 машин с очень большим пробегом, которые можно смело покупать 10 машин с очень большим пробегом, которые можно смело покупать

Модели недавного прошлого, над которыми почти не властно время

РБК
«Две самые неприятные фразы: „это невозможно“ и „я ухожу“». Предприниматели — о том, что не любят слышать от сотрудников «Две самые неприятные фразы: „это невозможно“ и „я ухожу“». Предприниматели — о том, что не любят слышать от сотрудников

Что предпринимателей больше всего бесит или расстраивает в словах сотрудников

Inc.
Аэробные бактерии повредили легкие при кислородном отравлении Аэробные бактерии повредили легкие при кислородном отравлении

Патогенез кислородного повреждения легких стал полнее

N+1
Когда контроля в отношениях слишком много? 11 признаков Когда контроля в отношениях слишком много? 11 признаков

Что скрывается за желанием доминировать и утверждать свою власть в отношениях

Psychologies
Ришельё: сделаем Францию снова великой! Ришельё: сделаем Францию снова великой!

Знаменитый кардинал Ришельё создал сильную централизованную державу

Дилетант
10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать 10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать

Если решишься побить их все, то быстрее заработаешь Премию Дарвина.

Maxim
На Большом адронном коллайдере увидели редкий распад бозона Хиггса на два мюона На Большом адронном коллайдере увидели редкий распад бозона Хиггса на два мюона

Полученные данные совпали с предсказаниями Стандартной модели

N+1
Екатерина Манжула Екатерина Манжула

Урбанистика нового типа пришла в Ленинградскую область

Собака.ru
10 легких фильмов о первой любви 10 легких фильмов о первой любви

Вспоминаем самые романтичные фильмы о первой любви и подростковых переживаниях

Esquire
11 полнометражных фильмов Кристофера Нолана (включая 11 полнометражных фильмов Кристофера Нолана (включая

Нелинейное повествование о самых знаковых картинах Кристофера Нолана

Esquire
Что будет после? Что будет после?

Дилан Спроус: у меня были очень привлекательные партнеры по фильму

OK!
Сломать маркетологу мозг. Как сегодня определяют свои и чужие «рынки» Сломать маркетологу мозг. Как сегодня определяют свои и чужие «рынки»

Отрывок из книги «Архитекторы бизнеса. Пересоберите свой бизнес за 60 дней»

СНОБ
Иммунные «электрики» мозга Иммунные «электрики» мозга

Чем нейроны похожи на электрические провода

Наука и жизнь
Тюленьи вши пережили давление в 200 атмосфер Тюленьи вши пережили давление в 200 атмосфер

Тюленьи вши без проблем переживают погружение на огромную глубину

N+1
Гайдлайн по харассменту: что такое абьюз, где заканчивается флирт и начинается насилие и как писать об этом в медиа Гайдлайн по харассменту: что такое абьюз, где заканчивается флирт и начинается насилие и как писать об этом в медиа

Что можно считать харассментом, а что нельзя?

Forbes
Охлаждение фотокатода из монокристалла меди сделало его излучение вчетверо ярче Охлаждение фотокатода из монокристалла меди сделало его излучение вчетверо ярче

Физики из США создали фотокатод из монокристалла меди

N+1
Сон о Соне Сон о Соне

Самая сексуальная солистка самой популярной группы дала нам интервью!

Maxim
Космический туризм: что нужно узнать и сделать перед  рейсом к звездам Космический туризм: что нужно узнать и сделать перед  рейсом к звездам

«Космический туризм» раздел постоянно обновляющихся новостей

Популярная механика
Как спрятать похмелье на работе? 5 верных способов Как спрятать похмелье на работе? 5 верных способов

Похмелье на работе — так себе ситуация

Playboy
Косточка на ноге: почему не помогли биркенштоки? Косточка на ноге: почему не помогли биркенштоки?

Проблема вальгусной деформации стопы встречается с завидным постоянством

РБК
Изменение климата привело к затруднению дыхания морских обитателей Изменение климата привело к затруднению дыхания морских обитателей

Дыхательный коэффициент вырос в зонах с пониженным содержанием кислорода

N+1
Открыть в приложении