Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Культурный виноград появился на Сардинии больше трех тысяч лет назад Культурный виноград появился на Сардинии больше трех тысяч лет назад

Самый ранний культурный виноград выращивали на Сардинии

N+1
Орнитологи нагрели красноклювых ткачей до 48 градусов Цельсия Орнитологи нагрели красноклювых ткачей до 48 градусов Цельсия

Красноклювые ткачи выдерживают рекордное значение температуры тела в 48 градусов

N+1
«Огонь-батареи»: как изменились космические солнечные батареи за 67 лет «Огонь-батареи»: как изменились космические солнечные батареи за 67 лет

Какой путь прошли солнечные элементы космического типа с момента изобретения?

ТехИнсайдер
8 вопросов, чтобы найти свое предназначение 8 вопросов, чтобы найти свое предназначение

Предназначение — не миф, не обет, не одна дорога навсегда

Psychologies
Виниры, элайнеры, имплантаты – все, что вам надо знать о современной стоматологии Виниры, элайнеры, имплантаты – все, что вам надо знать о современной стоматологии

Разбираемся в секретах ослепительной улыбки вместе со стоматологами

GQ
Кира Пиевская Кира Пиевская

Художница Кира Пиевская играет культовую Янку Дягилеву в байопике певицы

Собака.ru
Сестры милосердия. Как женщины изменили систему здравоохранения Сестры милосердия. Как женщины изменили систему здравоохранения

Отрывок о сестрах милосердия, которые до последнего боролись за жизни

Forbes
Покахонтас — индианка, покорившая Европу Покахонтас — индианка, покорившая Европу

Покахонтас — абсолютно реальный исторический персонаж

Дилетант
9 случаев самого неудачного подбора актеров в фильмах последних лет 9 случаев самого неудачного подбора актеров в фильмах последних лет

Иногда даже лучшим из режиссеров иногда изменяет чувство прекрасного

Maxim

История дружбы двух знаменитых актрис — Дебби Рейнольдс и Элизабет Тейлор

Cosmopolitan
Люди-нарциссы: кто они такие и как с ними себя вести Люди-нарциссы: кто они такие и как с ними себя вести

Абьюзеры, манипуляторы, злодеи — как только не называют нарциссов

РБК
Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов

Что скрывает таинственная Богемская роща?

Maxim
Пример для подражания: Фэб Файв Фредди Пример для подражания: Фэб Файв Фредди

Дикий стиль: пример Фэба Брэтуэйти

GQ
Великая страна от Бреста до Чукотки? Хотят ли белорусы объединяться с Россией Великая страна от Бреста до Чукотки? Хотят ли белорусы объединяться с Россией

Что люди думают о возможности и целесообразности объединения России и Белоруссии

Forbes
Delo Design Delo Design

Арсений Бродач и команда архитекторов строят петербургский бренд Delo Design

Собака.ru
Новая роскошь Новая роскошь

Современный респектабельный интерьер с предметами мебели от люксовых брендов

SALON-Interior
Эффект Казимира позволил управлять мельчайшими объектами Эффект Казимира позволил управлять мельчайшими объектами

Физики использовали эффект Казимира для удержания и перемещения тонкой мембраны

N+1
10 самых маленьких государств в мире и неизвестные факты о них 10 самых маленьких государств в мире и неизвестные факты о них

Интересные факты о десятке микрогосударств нашей планеты в подборке

Популярная механика
Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить? Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить?

Об эмоциональном состоянии, связанном с переоценкой жизненного опыта

Esquire
Миллионер Борис Ким о пяти высших образованиях и борьбе с ожирением Миллионер Борис Ким о пяти высших образованиях и борьбе с ожирением

Бизнесмен Борис Ким рассказал, чем он увлекается, кроме денег

СНОБ
«Как Onlyfans, но для интеллектуалов»: почему журналисты стали массово делиться знаниями через рассылки Substack «Как Onlyfans, но для интеллектуалов»: почему журналисты стали массово делиться знаниями через рассылки Substack

Как устроена бесплатная платформа рассылок Substack

VC.RU
Пункты выдачи по всей стране, долги и курс на публичность: The Bell рассказал историю Wildberries Пункты выдачи по всей стране, долги и курс на публичность: The Bell рассказал историю Wildberries

Как бизнес «без инвестиций и стартового капитала» стал крупным ритейлером

VC.RU
Жена старше мужа: нюансы брака с разницей в возрасте и звездные примеры Жена старше мужа: нюансы брака с разницей в возрасте и звездные примеры

Преимущества и недостатки союза с женщиной, которая старше своего партнера

Playboy
Пигментация на лице: как справиться с нежелательными пятнами Пигментация на лице: как справиться с нежелательными пятнами

Откуда берутся пигментные пятна и что с ними делать

Cosmopolitan
Лесные девицы — черницы и голубицы Лесные девицы — черницы и голубицы

Чем так примечательны голубика и черника

Наука и жизнь
С кем поведешься: как на тебя влияет твое окружение (спойлер: очень сильно) С кем поведешься: как на тебя влияет твое окружение (спойлер: очень сильно)

Близкие люди влияют а тебя сильнее, чем ты думаешь

Cosmopolitan
Дары модернизации Дары модернизации

Анна Толстова о российском молодом искусстве и его перспективах

Weekend
Физики поставили рекорд по времени непрерывной работы лазерно-плазменного ускорителя Физики поставили рекорд по времени непрерывной работы лазерно-плазменного ускорителя

Немецкие ученые добились стабильной работы лазерно-плазменного ускорителя

N+1
Золотые промыслы в Восточной Сибири Золотые промыслы в Восточной Сибири

Как добывалось золото в Восточной Сибири, и сколько за то получали добытчики

Вокруг света
(Не) быть родителем для партнера (Не) быть родителем для партнера

Почему желание окружить близкого человека любовью становится гиперопекой?

Psychologies
Открыть в приложении