Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

На борту затонувшего средневекового китайского судна нашли сосуды из-под алкогольных напитков На борту затонувшего средневекового китайского судна нашли сосуды из-под алкогольных напитков

Находки, собранные во время раскопок средневекового судна «Наньхай №1»

N+1
Дядя Ваня Дядя Ваня

Иван Краско: «Я оптимист. Просыпаюсь утром и радуюсь жизни»

Караван историй
Древняя ДНК указала на обмен генами между охотниками-собирателями Северной Африки и Европы Древняя ДНК указала на обмен генами между охотниками-собирателями Северной Африки и Европы

Население Восточного Магриба сохраняло преемственность от охотников-собирателей

N+1
Что там у Маска: реальные успехи и будущее Neuralink Что там у Маска: реальные успехи и будущее Neuralink

Далеко ли нам до полной интеграции с компьютером – и причем тут Гертруда

Популярная механика
Секрет похудения, который заключается не в голодании или подсчете калорий Секрет похудения, который заключается не в голодании или подсчете калорий

Какое воздействие на организм окажет один день без углеводов?

ТехИнсайдер
Ломаем систему: как перестать все успевать Ломаем систему: как перестать все успевать

Простые техники, которые помогут расслабиться и стать счастливее

Psychologies
Ничем не пахнет: три главных причины потери обоняния Ничем не пахнет: три главных причины потери обоняния

Всё о потере обоняния: причины, лечение, техника безопасности

Cosmopolitan
В чем феномен фильма Кристофера Нолана В чем феномен фильма Кристофера Нолана

Чем "Довод" Кристофера Нолана отличается от "Начала"

Esquire
«Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность «Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность

Наконец-то мы дождались советов от старины Маска

Playboy
9 актеров, получивших на съемках травмы, которые вошли в фильм 9 актеров, получивших на съемках травмы, которые вошли в фильм

Если на стене висит ружье, задача режиссера — сделать его заряженным

Maxim
Прозрачный солнечный элемент показал эффективность более 10 процентов Прозрачный солнечный элемент показал эффективность более 10 процентов

Пополнение в одной из самых интересных областей современной фотовольтаики

N+1
Математическая погрешность Математическая погрешность

Стоит ли всегда округлять 4,97 до 5?

Forbes
Сколько раз в неделю нужно тренироваться Сколько раз в неделю нужно тренироваться

Тренироваться необходимо на самом деле реже, чем вы думали

GQ
Юбка в клетку: как выбрать и с чем носить трендовую вещь Юбка в клетку: как выбрать и с чем носить трендовую вещь

Учимся носить юбки в клетку, чтобы быть в центре внимания

Cosmopolitan
Сделай сам: лучшие приложения для самостоятельных поездок Сделай сам: лучшие приложения для самостоятельных поездок

Приложения, которые помогут путешествовать без агентств и сэкономить деньги

CHIP
Мама, не горюй! Мама, не горюй!

Идеальных матерей не существует. Зато стремящихся к идеалу – тьмы

Cosmopolitan
Толсторогие бараны из Долины Смерти и Большого каньона не испугались изменений климата Толсторогие бараны из Долины Смерти и Большого каньона не испугались изменений климата

Эти популяции баранов могут приспособиться к росту температур

N+1
Палеонтологи обнаружили у вымерших рептилий межпозвоночные диски Палеонтологи обнаружили у вымерших рептилий межпозвоночные диски

Межпозвоночные диски есть не только у млекопитающих

N+1
Викторианский глянец. Зачем смотреть «Эмму» по роману Джейн Остин Викторианский глянец. Зачем смотреть «Эмму» по роману Джейн Остин

Костюмная драма про начало XIX века

Forbes
Тобой манипулируют! 10 грязных приемов, которые ты должна знать Тобой манипулируют! 10 грязных приемов, которые ты должна знать

Стать жертвой психопата, нарцисса или абьюзера куда проще, чем тебе кажется

Cosmopolitan
Русский разведчик смеется перед расстрелом. И еще 8 поразительных фотографий Второй мировой войны Русский разведчик смеется перед расстрелом. И еще 8 поразительных фотографий Второй мировой войны

Моменты Второй мировой в девяти удивительных фотографиях

Maxim
Почему чужие достижения причиняют такую боль? Почему чужие достижения причиняют такую боль?

Сравнивать себя с окружающими непродуктивно

Psychologies
Сама себе режиссер Сама себе режиссер

Актриса Ирина Горбачева рассказала о любви к абсурду и реакции на злые слова

Cosmopolitan
«Я не хочу беспокоиться о рынке каждую минуту: мне нужны алгоритмы, которые будут зарабатывать, пока я сплю» «Я не хочу беспокоиться о рынке каждую минуту: мне нужны алгоритмы, которые будут зарабатывать, пока я сплю»

История Джима Саймонса, который не теряет деньги даже во время кризисов

VC.RU
«Как называются женщины» «Как называются женщины»

Обозначения женщин в русском языке сегодня обсуждают наиболее эмоционально

N+1
Физики поставили рекорд по времени непрерывной работы лазерно-плазменного ускорителя Физики поставили рекорд по времени непрерывной работы лазерно-плазменного ускорителя

Немецкие ученые добились стабильной работы лазерно-плазменного ускорителя

N+1
Безопасное падение: как изобрели тормоза для лифта Безопасное падение: как изобрели тормоза для лифта

Это изобретение Элайши Отиса изменило облик городов

Популярная механика
Hyperion. Проект внедорожной «эмки» Hyperion. Проект внедорожной «эмки»

При создании Hyperion ни одна из раритетных «эмок» не пострадала

4x4 Club
Самая гадкая должность при дворе английских королей Самая гадкая должность при дворе английских королей

В чем заключались обязанности королевского Камергера стула?

Maxim
Ребенок к школе готов? Ребенок к школе готов?

Младшеклассникам и их родителям посвящается

Домашний Очаг
Открыть в приложении