Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Астероиды: рожденные пламенем» «Астероиды: рожденные пламенем»

Как ученые научились анализировать состав астероидов

N+1
Любовь и деньги Любовь и деньги

Семья и бюджет – вещи очень важные, но, увы, не всегда уживаются друг с другом

Лиза
Палеобиологи прочитали протеом жившего больше 20 миллионов лет назад носорога Палеобиологи прочитали протеом жившего больше 20 миллионов лет назад носорога

Ученые выделили фрагменты древних белков из зубной эмали миоценового носорога

N+1
Чай, «Новичок» и другие яды России Чай, «Новичок» и другие яды России

Загадочные отравления в России

СНОБ
Что такое калланетика и помогает ли она похудеть: 9 упражнений Что такое калланетика и помогает ли она похудеть: 9 упражнений

Эффективный комплекс упражнений для укрепления мышц, которые можно делать дома

РБК
8 фактов о фильме «Вспомнить всё» 8 фактов о фильме «Вспомнить всё»

Все самое важное и интересное о культовой фантастике от Пола Верховена

Maxim
Почему путь к успеху лежит через толерантность к скуке и готовность к унижению Почему путь к успеху лежит через толерантность к скуке и готовность к унижению

Отрывок из книги Марка Гоулстона, рассказывающей, как изменить жизнь к лучшему

Inc.
Радиация уменьшила устойчивость сверхпроводящих кубитов Радиация уменьшила устойчивость сверхпроводящих кубитов

Про необходимость создания радиационной защиты для будущих квантовых компьютеров

N+1
Пять женских секретов долгой жизни Пять женских секретов долгой жизни

Почти во всех странах мира женщины живут дольше мужчин. Почему?

Здоровье
Активация болевых рецепторов ускорила заживление ран Активация болевых рецепторов ускорила заживление ран

Полученные раны могут затягиваться ещё быстрее

N+1
11 полнометражных фильмов Кристофера Нолана (включая 11 полнометражных фильмов Кристофера Нолана (включая

Нелинейное повествование о самых знаковых картинах Кристофера Нолана

Esquire
Что такое Что такое

Стоит ли убирать веселые кеды и покупать солидные вещи? И если да, то когда?

Cosmopolitan
«Моя работа – ждать и быть всегда рядом» «Моя работа – ждать и быть всегда рядом»

Учительница биологии решила сменить профессию и помогать женщинам в родах

Psychologies
«Брак» ядра: огромная магнитная аномалия над Атлантикой «Брак» ядра: огромная магнитная аномалия над Атлантикой

Магнитное поле Земли защищает свою поверхность, но и в этой броне есть бреши

Популярная механика
Сокровища морей Сокровища морей

Многие исторические ценности до сих пор остаются на морском дне

Вокруг света
Масштабное снижение численности насекомых обошло США стороной Масштабное снижение численности насекомых обошло США стороной

Ученые не обнаружили сокращения численности насекомых на территории США

N+1
9 крутых пасхалок, которых ты, скорее всего, не заметил в известных боевиках 9 крутых пасхалок, которых ты, скорее всего, не заметил в известных боевиках

Пасхалки в боевиках нелегко увидеть за взрывами и пылью от автомобильных погонь

Maxim
Совершенно секретно: звезды, скрывавшие свою личность, – Бэнкси, Sia и другие Совершенно секретно: звезды, скрывавшие свою личность, – Бэнкси, Sia и другие

Знаменитости, скрывавшие свою личность, чтобы привлечь внимание к творчеству

Cosmopolitan
Правила жизни Сергея Соловьева Правила жизни Сергея Соловьева

Правила жизни режиссера Сергея Соловьева

Esquire
«Материнство калечило женщин страшнее, чем мужчин война». Могла ли женщина быть независимой в XIX веке «Материнство калечило женщин страшнее, чем мужчин война». Могла ли женщина быть независимой в XIX веке

Отрывок из книги «Сад» Марины Степновой

Forbes
Суперген сделал белошейных зонотрихий агрессивнее Суперген сделал белошейных зонотрихий агрессивнее

Как две морфы белошейных зонотрихий могут отличаться по уровню агрессии

N+1
Отрывок из книги Бриджит Коллинз «Переплет» Отрывок из книги Бриджит Коллинз «Переплет»

Отрывок из романа Бриджит Коллинз «Переплет» — одной из самых ожидаемых книг

СНОБ
«Фатальные недочеты»: американская корпорация ответила на обвинения в краже веб-сервера Nginx у Rambler «Фатальные недочеты»: американская корпорация ответила на обвинения в краже веб-сервера Nginx у Rambler

Дело веб-сервера Nginx. Кто у кого украл

Forbes
Зачем нужен излом на крыле самолета Зачем нужен излом на крыле самолета

Кто и зачем придумал крыло типа gull wing

Популярная механика
Ничем не пахнет: три главных причины потери обоняния Ничем не пахнет: три главных причины потери обоняния

Всё о потере обоняния: причины, лечение, техника безопасности

Cosmopolitan
Как пожаловаться в ресторане, не устраивая сцену: 4 главных правила Как пожаловаться в ресторане, не устраивая сцену: 4 главных правила

Как с достоинством сообщить персоналу ресторана, что тебя что-то не устраивает?

Playboy
Как правильно целоваться? Подробное руководство по незабываемым поцелуям Как правильно целоваться? Подробное руководство по незабываемым поцелуям

Поцелуй – это простой способ получить море удовольствия

Cosmopolitan
Сейсмографы почувствовали полярное сияние Сейсмографы почувствовали полярное сияние

Ученые обнаружили связь между показаниями сейсмографов и полярным сиянием

N+1
Китайский рецепт ускорения: почему в России не растут инвестиции и что с этим делать Китайский рецепт ускорения: почему в России не растут инвестиции и что с этим делать

Россия и Китай: оценка экономических подходов

Forbes
Охлаждение фотокатода из монокристалла меди сделало его излучение вчетверо ярче Охлаждение фотокатода из монокристалла меди сделало его излучение вчетверо ярче

Физики из США создали фотокатод из монокристалла меди

N+1
Открыть в приложении