Как возникают и гибнут опухолевые клетки
В научно-популярных выступлениях часто приходится слышать, что в организме постоянно образуются опухолевые клетки, а спасает нас лишь то, что они столь же постоянно уничтожаются иммунной системой или каким-то другим способом. При этом никакие экспериментальные данные не приводятся, и складывается впечатление, что мы имеем дело с утверждением, не требующим доказательств. Однако доказательство или опровержение того, что опухолевые клетки постоянно образуются в организме и в большинстве случаев уничтожаются, необходимы, потому что от этого зависит понимание первичных стадий опухолевого процесса, а также разработка профилактических мер.
Начать нужно с вопроса, образуется ли опухоль в результате одновременного превращения нескольких нормальных клеток в опухолевые или она возникает из одной-единственной клетки.
Общепринято, что подавляющее большинство опухолей имеют моноклональное происхождение, то есть возникают они из одной клетки. Для обоснования этого утверждения применяют два подхода. Первый основан на мозаичности клеток по какому-либо параметру. Примером может служить фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, существующий в двух изоформах А и В, функционально совершенно одинаковых. Ген фермента находится на Х-хромосоме, и у мужчин может быть лишь одна изоформа, потому что у них в геноме только одна Х-хромосома. У женщин Х-хромосом две, соответственно, у них есть два гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Однако в силу особенностей функционирования Х-хромосом в каждой отдельной клетке у конкретной женщины активна либо одна изоформа фермента, либо другая, но никогда обе вместе — это и определяет мозаичность по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе в клетках ткани. Чаще всего женщины сразу с обеими изоформами фермента встречаются среди негроидной расы, и если проанализировать их опухоли на предмет активной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, то во всех опухолевых клетках (в отличие от клеток тканей, из которых они произошли) будет работать только форма А или форма В — но никогда в опухолях не будет смеси клеток с мозаичной активностью обеих изоформ. Это значит, что опухоль произошла из одной клетки, в которой была активна либо А-изоформа, либо В-изоформа.
Второй подход, которым можно показать моноклональность злокачественный опухоли, опирается на тот факт, что при превращении нормальной клетки в потенциально опухолевую происходят изменения в геноме, которые можно проследить в потомках исходной клетки. Так, возникновение некоторых форм рака крови (лейкоза) связано с транслокацией* части хромосомы 22 к хромосоме 9 с образованием так называемой филадельфийской хромосомы. В нормальных клетках образование филадельфийской хромосомы — явление очень редкое. Но все лейкозные клетки будут обладать филадельфийской хромосомой, потому что они получили её от одного на всех общего предка — той нормальной клетки, у которой случилась эта хромосомная аномалия.
* Транслокациями называют хромосомные мутации, при которых участок хромосомы из одной хромосомной пары переносится на хромосому из другой хромосомной пары, или, говоря иначе, происходит перенос между негомологичными хромосомами.
Приведённые доказательства показывают, что существуют надёжные способы проверить моноклональность злокачественных опухолей. Однако проследить за каждой клеткой организма, чтобы оценить вероятность превращения её в опухолевую и тем самым понять, действительно ли опухолевые клетки возникают у нас постоянно, и далее изучить её судьбу и выяснить, как быстро она погибает, — напрямую такую задачу не решить. На этот вопрос помогают ответить косвенные экспериментальные исследования, а именно исследования механизмов химического канцерогенеза.
Считается, что начало изучения химического канцерогенеза относится ещё ко второй половине XVIII века, когда английский врач Персиваль Потт (Percivall Pott) обнаружил, что химические соединения способны вызывать рак у человека. Потт обратил внимание на то, что английские трубочисты заболевали раком мошонки и кожи низа живота. Надо иметь в виду, что английские трубочисты того времени — это мальчики из бедных семей, которые пролезали сквозь дымоход и своим телом прочищали камин. Они постоянно были покрыты сажей и дёгтем, особенно в области низа живота. Повзрослев, они переставали быть трубочистами, поскольку мужали и уже не могли пролезать сквозь узкое отверстие дымохода. Однако спустя несколько лет некоторые из них заболевали раком. На примере трубочистов Потт сделал сразу два открытия: во-первых, химические вещества из сажи и дёгтя могут вызывать развитие рака, во-вторых, промежуток времени между воздействием и результатом (возникновением опухоли) может быть достаточно велик. К концу XIX века, с его интенсивным развитием химической промышленности, начали выявляться и другие формы профессионального рака. Так, рабочие анилинокрасочных производств, в которых использовались такие соединения, как бензидин (признанный впоследствии канцерогеном), заболевали злокачественными опухолями мочевого пузыря. Однако у экспериментальных животных вызвать рак никак не удавалось, что тормозило изучение химического канцерогенеза. Только в начале XX века японским учёным Кацусабуро Ямагива (Katsusaburō Yamagiwa) и Коичи Ишикава (Kōichi Ichikawa) путём регулярного втирания в кожу кроликам каменноугольного дёгтя удалось вызвать рак кожи. В 20-е годы XX века из сажи и каменноугольного