Что искусственный интеллект AlphaFold «знает» о физике белка?

Наука и жизньНаука

Искусственный интеллект для физики белка

Член-корреспондент РАН Алексей Финкельштейн (Институт белка РАН, биологический факультет МГУ ), кандидат физико-математических наук Наталья Богатырёва (Институт белка РА Н), кандидат физико-математических наук Дмитрий Иванков (Центр молекулярной и клеточной биологии Сколковского института науки и технологий)

Предсказанная AlphaFold 2 укладка главной цепи одного из белков, выбранных для соревнования CASP14 в 2020 году. Укладка белка была известна из эксперимента; результат AlphaFold 2 (синий цвет) очень точно (среднее различие координат атомов — чуть меньше ангстрема) совпал с экспериментальными данными (зелёный цвет). Источник: Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Nature 596, 583—589 (2021)/CC BY 4.0

Не так давно мировая наука получила в своё распоряжение новую разновидность искусственного интеллекта — программу AlphaFold. Порой можно услышать, что эта программа заменяет собой целую область молекулярной биологии — ту, где занимаются пространственными структурами белков. AlphaFold действительно использует весьма и весьма успешный алгоритм в предсказании трёхмерных «портретов» белковых молекул. Однако прежде чем говорить о революционном успехе, нужно уточнить, что именно предсказывает искусственный интеллект этой программы, как он это делает и что он «знает».

В чем сила программы AlphaFold

Белки — это и молекулярные машины, и строительные блоки, и оружие живой клетки. Белки образованы полипептидными цепями, обычно весьма длинными, включающими сотни аминокислотных остатков. Клетка синтезирует белки из двадцати основных аминокислот, последовательность которых в полипептидных цепях кодируется генами. Но ни один белок не существует в виде прямой «палки» из сшитых друг с другом аминокислот. Аминокислотные остатки полипептидной цепи неизбежно взаимодействуют между собой. Физико-химические взаимодействия определяют геометрию связей между атомами, их сближение и отталкивание, их отношения с окружающей средой — водой, ионами, другими молекулами. Полипептидная цепь многократно изгибается, накладывается сама на себя — будучи изначально неупорядоченной, она приобретает определённую, трёхмерную структуру. Происходит то, что называется самоорганизацией, или сворачиванием белка. Именно в свёрнутом виде белок, можно сказать, становится самим собой. Биологические функции белков тесно связаны с тем, как выглядят их трёхмерные (3D) структуры.

Многие тысячи таких пространственных структур уже определены экспериментально — с помощью рентгеноструктурного анализа, ядерного магнитного резонанса и криоэлектронной микроскопии. Эти трёхмерные «портреты» белков хранятся — в виде огромных наборов 3D-координат всех атомов белка — в компьютерном банке белковых данных PDB (Protein Data Bank) и других подобных банках. Однако рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс и криоэлектронная микроскопия весьма трудоёмки. Поэтому миллиарды белков из самых разных организмов, от вирусов и бактерий до позвоночных, до сих пор остаются с неизвестными пространственными структурами. А их полезно знать — в частности (но не только), для создания новых лекарств.

В то же время для сотен миллионов белков уже известны аминокислотные последовательности их полипептидных цепей, определять которые много легче. Но их пространственная структура остаётся тайной.

Поэтому большой интерес вызывают методы предсказания белковых 3D-структур по аминокислотным последовательностям. Как уже было сказано, сворачивание белка происходит благодаря взаимодействию аминокислотных остатков друг с другом, а также и с кофакторами (гемами или другими макромолекулами), и с окружающей средой. Необходимо подчеркнуть, что пространственная структура — результат самоорганизации, то есть структуры белковых цепей определяются самими аминокислотными последовательностями этих цепей (по крайней мере, если речь о глобулярных белках). Напрашивается вывод, что по аминокислотным последовательностям можно предсказать, в какую 3D-форму свернётся полипептидная цепь. Здесь, однако, нужно уточнить, что сворачивание (самоорганизацию) белка можно понимать двояко — как процесс и как результат.

У «средней» белковой цепи есть огромное количество вариантов пространственной структуры, порядка 10100. Перебор всех 10100 альтернатив потребовал бы миллиардов миллиардов лет. Между тем белок сворачивается в одну и ту же уникальную, свойственную ему трёхмерную структуру всего за несколько секунд или минут1. Решая проблему сворачивания в смысле процесса (то, что порой называют «проблемой сворачивания белка первого рода»), мы отвечаем на вопрос, как может белковая цепь чрезвычайно быстро выбрать свою структуру из гигантского набора возможных вариантов.

1 Почти мгновенный выбор единственной нужной структуры из колоссального количества возможных называется парадоксом Левинталя, по имени молекулярного биолога Сайруса Левинталя, который сформулировал его в 1968 году. На решение этого парадокса потребовалось почти 30 лет.

Если же мы решаем проблему сворачивания в смысле результата (так называемая проблема сворачивания белка второго рода), то отвечаем на вопрос, какую именно структуру приобретёт белковая цепь с конкретной аминокислотной последовательностью.

Долгое время обе проблемы рассматривались как одна: предполагалось, что как только будет ясно «как может», сразу же станет ясно и «какую именно». Однако впоследствии выяснилось, что это две разные проблемы и решаются они по-разному. Поэтому мы можем позволить себе сейчас забыть о «как может» (тем более, что проблема «как может» решена2, и решена она была в нашем Институте белка РАН) и сосредоточиться на втором вопросе — какую пространственную структуру имеет белковая цепь с определённой аминокислотной последовательностью.

2Финкельштейн А. В., Бадретдинов А. Я. Физические причины быстрой самоорганизации стабильной пространственной структуры белков: Решение парадокса Левинталя. Мол. биол., 31, 469—477 (1997).

Интерес к пространственным структурам белков привёл к начавшимся в 1970-х годах своеобразным «соревнованиям» методов предсказания. С 1994 года такие «соревнования» проводились каждые два года в формате конференций по критической оценке структурных предсказаний, CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction). В этих конференциях участвовали сотни представителей десятков и сотен научных групп из множества стран. Методы предсказаний, использованные в CASP, первоначально базировались в основном на физике белковых цепей и на статистическом анализе уже известных белковых структур и контактов аминокислотных остатков в них.

Качество работы методов предсказания пространственных структур белков повышалось, но медленно, пока в 2018 году не появилась сделанная в Google DeepMind программа AlphaFold, а затем — AlphaFold 23. Эти программы были основаны на «глубоком обучении» многослойных нейронных сетей, и они сразу на голову — а AlphaFold 2 на две головы — превзошли все остальные «предсказывающие» программы.

3 Senior et al., Proteins 87, 1141—1148 (2019); Jumper et al., Nature 596, 583—589 (2021).

Яркий успех программы AlphaFold (а затем — и подобных ей) в определении трёхмерных белковых структур очевиден всем, кто работает в этой области науки, но остаётся ряд вопросов. Во-первых, в чём главная причина такого успеха?

Во-вторых, чем именно занимается программа AlphaFold? Основаны ли её предсказания 3D-структур на физике полипептидных цепей? Или алгоритм распознаёт 3D-структуры по сходству аминокислотных последовательностей разных цепей друг с другом — тех, для которых 3D-структуры неизвестны, с теми, для которых 3D-структуры уже получены? В-третьих, если структуры получаются из сходства аминокислотных цепей, можно ли с помощью AlphaFold извлекать из них какие-то физические закономерности? И нужны ли в принципе эти закономерности для успешных предсказаний?

Аминокислотные последовательности и структурные сходства

Если трёхмерная структура определяется аминокислотной последовательностью, то сам собой напрашивается вывод, что чем более схожи аминокислотные последовательности двух белков, тем более схожи они будут своими 3D-«портретами». Насколько должны быть похожи аминокислотные цепи для того, чтобы между ними возникла структурная схожесть? Возьмём два полипептида и вытянем их в линию рядом друг с другом, чтобы напротив первой аминокислоты одной цепи стояла первая аминокислота другой цепи. И вот, например, мы видим, что в двадцатом положении в обеих цепях стоит одна и та же аминокислота (скажем, аланин). А в двадцать первом положении аминокислоты разные. С двадцать второй по двадцать четвёртую позицию мы снова видим в обеих цепях одинаковые аминокислоты, например пролин-глицин-серин. Далее мы особого сходства не видим, но зато фрагмент с 30-й по 40-ю аминокислоты первой цепи очень похож на фрагмент с 38-й по 48-ю аминокислоты второй цепи... И так далее.

Такое совмещение полипептидных цепей с поиском сходств и различий в аминокислотной последовательности называется выравниванием. При выравнивании можно сдвигать цепи друг относительно друга и можно в одной цепи пренебречь каким-то участком последовательности, чтобы другой участок лучше совпал по аминокислотам со второй цепью. В таких случаях говорят про выравнивание со сдвигами, вставками и делециями, то есть исключениями небольших фрагментов аминокислотной последовательности. Это кажется подгонкой под ответ, однако на самом деле все такие сдвиги, делеции и вставки ясно видны при сравнении цепей родственных белков — например, глобинов разных животных, так что подобные манипуляции имитируют происходящие в живых организмах мутации и нередко позволяют хоть как-то предсказать неизвестную структуру по уже известной.

Если две последовательности по итогам такого выравнивания совпали в более чем 25% позиций, их трёхмерные структуры будут очень похожи — это эмпирическая закономерность. Если последовательности идентичны менее чем в 20% позиций, трёхмерные структуры будут сильно расходиться. Последовательности с совпадениями между 20 и 25% в смысле 3D-сходства лежат в некой «сумеречной зоне». Конечно, трёхмерную схожесть оценивают не на глаз, а с помощью параметра RMSD (Root Mean Square Deviation, среднеквадратичное отклонение), среднеквадратичной разности координат атомов трёхмерных структур. Мы накладываем две 3D-структуры друг на друга так, чтобы атомы как можно большего числа аминокислотных остатков этих двух полипептидных цепей оказались бы в (почти) одном и том же месте, то есть с почти одинаковыми координатами, или хотя бы в более или менее близком соседстве — и тогда координаты будут отличаться. Чем меньше (в среднем) эти отличия, то есть чем меньше RMSD, тем полнее совпадают пространственные структуры. Опыт показывает, что если последовательности идентичны на 30%, RMSD 3D-структур составляет около 1,4 ангстрема, при идентичности 20% — около 2 ангстрем, а при 15—10% идентичности RMSD становится больше 5—10 ангстрем и приближается к радиусу белка.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Друг Отто» «Друг Отто»

«Русский вопрос» с точки зрения Бисмарка

Дилетант
Мегалодоны постройнели и удлинились в новой реконструкции Мегалодоны постройнели и удлинились в новой реконструкции

Мегалодоны вероятно, были более изящными, чем современные белые акулы

N+1
Сердечные орешки! Сердечные орешки!

Как растут орешки кешью?

Наука и жизнь
Австралийский орех макадамия Австралийский орех макадамия

Макадамия: что мы знаем об этом удивительном орехе?

Наука и жизнь
Живые ископаемые Живые ископаемые

Членистоногие не зря послужили источником вдохновения для фантастов

Наука и жизнь
Кто такой Макс Ферстаппен. История и победы Кто такой Макс Ферстаппен. История и победы

Autonews.ru рассказал историю гонщика Макса Ферстаппена

РБК
Два часа на «открытом воздухе» Два часа на «открытом воздухе»

«Бульдозерная» выставка — переломное событие в истории отечественного искусства

Дилетант
Лайфхаки для хозяйки Лайфхаки для хозяйки

Как быстро и легко все отмыть, отчистить, отстирать и приготовить

Лиза
Индийская космическая программа Индийская космическая программа

Планы, которые строит Индийская организация космических исследований ISRO

Наука и техника
Антиматерия, антивещество, античастицы… Антиматерия, антивещество, античастицы…

Структура антивещества должна быть идентична структуре обычного вещества

Зеркало Мира
Как завести бензопилу после зимовки — готовим инструмент к началу сезона Как завести бензопилу после зимовки — готовим инструмент к началу сезона

Делимся инструкцией, как завести бензопилу после простоя

CHIP
Как металл превращается в крыло Как металл превращается в крыло

Как алюминиевые сплавы стали основным материалом в авиастроении

Наука и техника
Совсем другая игра: как женщины совершили революцию на рынке кроссовок Совсем другая игра: как женщины совершили революцию на рынке кроссовок

В мире производства спортивной обуви наступает новая, женская, эра

Forbes
Ушла за мамонтом: как антропологи доказывают, что женщины прошлого тоже охотились Ушла за мамонтом: как антропологи доказывают, что женщины прошлого тоже охотились

Как ученые опровергают гендерные стереотипы о каменном веке и современности

Forbes
Поцелуй на Таймс-сквер: какая история скрывается за культовой фотографией моряка и медсестры Поцелуй на Таймс-сквер: какая история скрывается за культовой фотографией моряка и медсестры

Простой моряк, целующий любимую девушку на Таймс-сквер в Нью-Йорке? А вот и нет!

ТехИнсайдер
Сложный мир разработки компьютерных игр: 5 книг для тех, кто хочет разобраться в геймдеве Сложный мир разработки компьютерных игр: 5 книг для тех, кто хочет разобраться в геймдеве

Пять книг, которые помогут сориентироваться в мире разработки игр

ТехИнсайдер
Половая жизнь жуков подчинилась 48-часовому циклу Половая жизнь жуков подчинилась 48-часовому циклу

Ученые идентифицировали рецептор полового феромона жука Holotrichia parallela

N+1
«Финансовое напряжение» оказалось самым пагубным видом стресса для здоровья «Финансовое напряжение» оказалось самым пагубным видом стресса для здоровья

Хронический стресс может нарушить биологический обмен и привести к заболеванию

ТехИнсайдер
Компьютеры всегда совершали ошибки, ИИ делает ситуацию критически опасной, но закон на стороне машин Компьютеры всегда совершали ошибки, ИИ делает ситуацию критически опасной, но закон на стороне машин

Можно ли сегодня защитить себя от компьютерных ошибок?

ТехИнсайдер
Как-то раз под Рождество: российские звезды с непростой судьбой, которые родились 7 января Как-то раз под Рождество: российские звезды с непростой судьбой, которые родились 7 января

Появиться на свет в Рождество – еще не гарантия безоблачной жизни

VOICE
Палеонтологи обнаружили древнейшую кожу амниот возрастом почти 300 миллионов лет Палеонтологи обнаружили древнейшую кожу амниот возрастом почти 300 миллионов лет

Палеонтологи описали древнейшие образцы кожи амниот

N+1
Эпоха гиперавтоматизации: как высокотехнологичный бизнес повышает свою эффективность Эпоха гиперавтоматизации: как высокотехнологичный бизнес повышает свою эффективность

Как гиперавтоматизация меняет ландшафт современного бизнеса

ТехИнсайдер
Вложиться в квадраты. Что нужно знать тем, кто планирует купить жилье в Дубае Вложиться в квадраты. Что нужно знать тем, кто планирует купить жилье в Дубае

Как правильно инвестировать в недвижимость в Дубае

СНОБ
5 причин, почему «Клан Сопрано» — великий сериал, изменивший современное телевидение 5 причин, почему «Клан Сопрано» — великий сериал, изменивший современное телевидение

Чему современные сериалы научились у «Клана Сопрано», в чем не смогли превзойти

Правила жизни
Как носить чёрный цвет: частые ошибки, которые делают твою одежду Как носить чёрный цвет: частые ошибки, которые делают твою одежду

Ошибки, который преподносит черный цвет в одежде, и способы их исправить

VOICE
Кустарниковых свиней завезли на Мадагаскар бантуговорящие переселенцы из Африки Кустарниковых свиней завезли на Мадагаскар бантуговорящие переселенцы из Африки

Кустарниковые свиньи попали на Мадагаскар благодаря бантуговорящим переселенцам

N+1
Ирэна Бородзюля Ирэна Бородзюля

Ирэна Адамовна родилась в 1933 году и всю блокаду оставалась в родном Ленинграде

Собака.ru
Сага о доме Сага о доме

Масштабный проект загородного семейного особняка в стиле американской классики

SALON-Interior
Бальзаковский возраст: когда наступает и чего ждать Бальзаковский возраст: когда наступает и чего ждать

Бальзаковский возраст: один из самых интересных периодов в жизни женщин

Psychologies
Морское пиратство сокращается все последние 10 лет. Но еще есть горячие точки Морское пиратство сокращается все последние 10 лет. Но еще есть горячие точки

Как обстоят дела с морским пиратством по всему миру?

ТехИнсайдер
Открыть в приложении