Нобелевский практикум
В некоторых аспектах выбора лауреатов Шведская королевская академия наук отличается настоящей скандинавской взвешенностью. Как правило, среди них более или менее равномерно чередуются теоретики и практики, исследователи фундаментальных основ нашего мира и создатели прорывных инструментов и технологий. В 2018 году пришел их черед: физика, химия, медицина и физиология – все естественно-научные награды были распределены между учеными, работы которых уже спасли тысячи жизней, а изменили – миллионы.
Физиология: расторможенный иммунитет
Злокачественное перерождение пигментных клеток кожи, меланома, – одно из самых опасных онкологических заболеваний. Такая опухоль плохо распознается иммунными клетками и способна быстро метастазировать почти во все органы тела. Поздние стадии меланомы долгое время оставались почти приговором, и только в 2011 году появился первый препарат, способный остановить рак даже у таких больных. Курс ипилимумаба пока еще стоит заоблачных денег, но эффективность его настолько велика, что, возможно, в будущем подобные средства полностью вытеснят токсичные процедуры химиотерапии. В последние годы ипилимумаб испытывается для лечения и других видов раковых заболеваний, а одобрение получили уже шесть лекарств сходного действия – «чекпойнт-ингибиторов» иммунной системы.
Практика: как это работает
Наш иммунитет постоянно сражается со случайно возникающими раковыми клетками. Главную роль в их нейтрализации играют специализированные цитотоксические Т-лимфоциты. Каждый из них обучен распознавать определенный антиген и атаковать клетки, несущие его на своей поверхности. Но прежде киллеры должны активироваться. Происходит это в лимфатических узлах, где они встречаются с дендритными клетками, которые предъявляют им антигены, фрагменты макромолекул, выловленные из жидкостей тела. Такие контрольные пункты, «чекпойнты», определяют дальнейшую судьбу Т-лимфоцита.
В зависимости от обстоятельств (и просто от случая) дендритная клетка может связаться с тем или иным регуляторным белком на поверхности распознавшего ее Т-лимфоцита. Одни из них запускают активацию киллера, другие подавляют ее, защищая организм от развития аутоиммунных реакций в ответ на обычные антигены здоровых клеток. Такими ингибиторами выступают, например, белки Т-лимфоцитов CTLA-4 и PD-1. Первый сдерживает излишнюю активность иммунитета на этапе взаимодействия Т-киллеров с дендритными клетками. А на PD-1 действуют молекулы, которые выделяют определенные виды опухолей, включая тормозной механизм лимфоцита и уходя из-под удара иммунной системы. Лекарства-ингибиторы чекпойнтов позволяют заблокировать возможности торможения лимфоцитов. Ипилимумаб связывается с CTLA-4, а одобренный в 2014 году ниволумаб действует против PD-1, помогая натравить на опухоль собственный иммунитет больного.
Премия: при чем тут лауреаты
Половину Нобелевской премии по физиологии и медицине получил Джеймс Эллисон. Еще в 1990-х, работая в Калифорнийском университете в Беркли, он показал, что рецепторы CTLA-4 подавляют активность Т-лимфоцитов, а их блокирование позволяет усилить противоопухолевый ответ. Вторая часть премии досталась Тасуку Хондзё из Киото, который примерно тогда же обнаружил на поверхности цитотоксических Т-клеток белки PD-1 и выяснил их функцию. Уже через 20 лет эти работы привели к появлению революционных методов борьбы с раком; практика показывает, что ингибиторы PD-1 и CTLA-4 наиболее эффективны в комбинации.