«Пять литров красного: Что необходимо знать о крови, ее болезнях и лечении»
Кровь снабжает нас кислородом, доставляет к тканям организма питательные вещества и выполняет другие важные функции. Если с кровью что-то становится не так, последствия могут быть серьезными. При этом диагностировать гематологические заболевания довольно сложно. В книге «Пять литров красного: Что необходимо знать о крови, ее болезнях и лечении» (издательство «Альпина Паблишер») гематолог-онколог Михаил Фоминых рассказывает об анатомии и физиологии крови и кроветворных органов, доброкачественных и злокачественных болезнях крови, а также современных методах их диагностики и лечения. Публикуем фрагмент, посвященный истории создания и механизму действия ингибиторов протеинкиназ.
«Пули против рака» — ингибиторы протеинкиназ
По состоянию на сентябрь 2020 года FDA*, главным надзорным органом за оборотом лекарств в США, одобрено порядка 75 различных ингибиторов протеинкиназ для лечения огромного количества заболеваний. Внушительное достижение, если учесть, что первый препарат этого класса, иматиниб, был одобрен для лечения ХМЛ в 2001 году. И с каждым годом их количество продолжает увеличиваться.
* Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration).
Ингибиторы протеинкиназ сегодня — это один из видов таргетной терапии, при которой наносят прицельный удар по цели. Мишенью для лекарства в таком случае выступает конкретная молекула в организме, чья биохимическая функция тесно связана с возникновением и (или) развитием определенной патологии, воздействие на которую молекулой лекарственного препарата дает терапевтический эффект. В мае 2001 года журнал Time поместил россыпь пилюль иматиниба (торговая марка Glivec) на обложку и окрестил их пулями в борьбе с раком.
Началась эра этой группы препаратов с создания иматиниба, именно он стал родоначальником терапии направленного действия.
Рассказ об иматинибе начнем издалека. Как я уже упоминал ранее, согласно Денверской классификации, каждая пара хромосом имеет закрепленный за ней номер. В образовании цитогенетической аномалии, так называемой филадельфийской хромосомы, принимают участие 9-я и 22-я хромосомы. На 9-й хромосоме есть участок, который называется ABL (Abelson), а на 22-й — BCR (breakpoint cluster region). В результате сбоя происходит взаимный обмен участками хромосом (транслокация) и получаются измененная 9-я и филадельфийская хромосомы.
Когда участки BCR и ABL оказываются рядом на филадельфийской хромосоме, образуется мутантный гибридный ген BCR-ABL1, кодирующий синтез онкогенного белка BCR-ABL. Этот ген превращает нормальные клетки в злокачественные. Как это происходит? От участка гена ABL белок получает способности тирозинкиназы — фермента, участвующего в передаче сигналов, побуждающих клетку к делению, а часть, кодируемая геном BCR, способствует его активации. Подобная тирозинкиназа с повышенной активностью стимулирует деление клеток без оглядки на обычные регуляторные механизмы. В результате клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме. Чрезмерная активность ферментов киназ