Противоядие против старения: как работает рапамицин
Эта история — не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке
В 1964 г. Жорж Ногради, микробиолог из Монреальского университета, отправился на остров Пасхи (также известный под своим полинезийским названием Рапа-Нуи), чтобы исследовать местное население и собрать образцы почвы.
Из этих образцов доктор Сурен Сегал, сотрудник фармацевтической компании из Монреаля, в 1972 г. выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus. Она вырабатывала мощное противогрибковое вещество, которое он изолировал и назвал рапамицином, в честь острова, где его нашли. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для наружного лечения микоза стоп, но его открытие оказалось намного более важным.
Когда доктор Сегал неожиданно переехал в Нью-Джерси, он не мог вынести мысли о том, что образцы придется уничтожить. Он завернул несколько пробирок с рапамицином в толстую пластиковую обертку, отвез домой и убрал в морозилку на кухне, написав огромными буквами: «НЕ ЕСТЬ».
Доктор Сегал продолжил работу над рапамицином лишь в 1987 г., когда его компанию выкупили конкуренты. Его противогрибковое действие оказалось едва ли не наименее впечатляющим из всех его свойств.
Рапамицин подавляет человеческую иммунную систему, так что он полезен для лечения экземы, а также при трансплантации органов, чтобы избежать отторжения.
В 1999 г. его использовали как стандартное средство при пересадке печени и почек, но тут ученые заметили что-то странное. Большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причем и предотвращал появление новых, и лечил старые. Конечно же, это открытие стало настоящим прорывом в онкологических исследованиях. Производные рапамицина также замедляли рост кист при поликистозе почек.
Еще больше изумились ученые, узнав, что рапамицин еще и умеет продлевать жизнь. Неужели мифический фонтан молодости прятался под вечным взглядом знаменитых статуй-моаи с острова Пасхи? Эта история — не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке.
Как работает рапамицин?
В течение нескольких десятилетий после открытия рапамицина никто толком не понимал, как же он воздействует на человеческий организм. Заполучив образцы рапамицина, ученые начали искать, с какими же механизмами клетки взаимодействует это новооткрытое лекарство.
Словно самонаводящаяся ракета, рапамицин привел их прямиком к неизвестному ранее биохимическому сигнальному пути, который (весьма изобретательно) назвали «мишенью рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of rapamycin, mTOR). Это было просто потрясающе — такого не должно было произойти!
Больше всего это напоминало внезапное открытие нового континента. За тысячи лет развития медицинской науки никто даже не подозревал о существовании этой фундаментальной биологической системы.
Этот сенсорный сигнальный путь на самом деле настолько фундаментален для живой природы, что присутствует во всех живых существах от дрожжей до людей.
С эволюционной точки зрения это очень старый сигнальный путь, даже старше, чем намного более известный инсулиновый. Сигнальный путь mTOR настолько важен, что присутствует практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, — и поэтому аббревиатуру теперь расшифровывают по-другому: «механистическая мишень рапамицина».
Сенсоры питательных веществ вроде инсулина и mTOR играют важнейшую роль для выживания животного, подстраивая рост его организма под доступность питательных веществ. Представьте себе семя, брошенное в землю. Если у него есть все необходимые условия — вода, солнце и приемлемая температура, — семя прорастет. Если же положить его в бумажный пакет, оно останется дремать. Это гарантирует, что семя не прорастет во враждебной среде, где ему не выжить.
Клетки животных ведут себя похожим образом. Если у клетки нет доступных питательных веществ, она не будет, да и не должна расти. Вместо этого клетка замедляет рост и остается «дремлющей», насколько это возможно. Сенсоры питательных веществ являются важнейшей связью между питательными веществами и ростом клеток. Если питательные вещества доступны, то уровни mTOR и инсулина повышаются, и клетка растет.
Если же питательных веществ нет, то mTOR и инсулин понижаются, и рост замедляется. Рост зависит от питательных веществ. А избыточный рост, скорее всего, не слишком способствует продлению жизни.
Гормон инсулин чувствителен к углеводам и белкам в пище, а mTOR в основном стимулируют только белки. mTOR играет важную роль для здоровья митохондрий, генераторов энергии в клетках. Низкий уровень mTOR стимулирует у митохондрий процесс, похожий на аутофагию — митофагию; старые, дряхлеющие митохондрии разрушаются и перерабатываются. После того как появляются питательные вещества, появляются и новые митохондрии.
Этот цикл обновления гарантирует максимальную эффективность работы клеток во время цикла «питание — голодание», а это важный фактор для долголетия и здорового старения.
Сигнальный путь mTOR критически важен для регулирования роста. На самом деле есть два отдельных сигнальных пути: комплекс 1 и комплекс 2 (mTORC1 и mTORC2). Рапамицин, который вырабатывается бактериями для борьбы с грибками, блокирует mTOR и отключает сигнальные пути роста грибков, переводя их в спящее состояние.
У людей замедление роста может стать профилактикой некоторых видов рака — соответственно, это вещество полезно при лечении онкологических заболеваний. Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B- и T-лимфоцитов, так что рапамицин полезен и как иммунодепрессант. При поликистозе почек блокирование mTOR блокирует и рост новых кист.