Генные технологии получат ускорение
Университету «Сириус» могут разрешить применение нового генетического препарата до завершения клинических исследований. Распространение эксперимента на другие медицинские учреждения даст шанс вылечить безнадежных пациентов
Возможно, в России начнут лечить редкие генетические заболевания специфическими препаратами, не дожидаясь их официальной регистрации. Тему применения в терапии препаратов, проходящих стадию клинических испытаний, поднял во время недавней встречи президента Владимира Путина с молодыми учеными в университете «Сириус» в Сочи аспирант Андрей Бровкин. Юноша заявил, что за рубежом люди — и прежде всего дети — с наследственными заболеваниями уже могут получать такие препараты благодаря сделанным для них исключениям. Молодой ученый предложил создать такие нормативы в виде эксперимента для университета «Сириус»: входящий в него Научный центр трансляционной медицины разработал генотерапевтический препарат для восстановления зрения и вскоре начнет его испытания. Президент воспринял идею позитивно, поскольку речь идет о пациентах, для которых иного способа вернуть зрение нет, и обещал обсудить такую возможность с правительством. Если для врачей «Сириуса» сделают исключение и эксперимент приведет к хорошим результатам, опыт раннего использования препаратов распространят на другие научные медицинские центры, занимающиеся лечением редких генетических — и не только — заболеваний. При этом такие лекарства будут кратно дешевле зарубежных аналогов.
Невозможное возможно
Генная терапия еще недавно казалась фантастикой, потому что в отличие от лекарств и клеточных препаратов ее принцип основан на вмешательстве в ген живой клетки, фрагменты которого либо изменяют, либо дополняют звеньями, позволяющими исключить причину недуга, а не только бороться с его последствиями. Как правило, генные препараты представляют собой проникающий в клетку носитель, например аденовирус, в который встроена часть необходимой ДНК или РНК, внедряемая затем в ДНК самой клетки (на этом принципе основаны многие вакцины, но они не являются инструментами генной терапии в чистом виде).
Если причина болезни обусловлена генетически, значит, болезнь наследственная; большинство подобных недугов (онкология, гематология, поражения спинного мозга, органов чувств, некоторые редкие заболевания) не поддаются другим методам исцеления. Но таких заболеваний мало, поэтому генная терапия — более наукоемкая и стоящая в десятки раз дороже обычных фармацевтических биотехнологий — развивается крайне медленно. Генный препарат по одной нозологии может быть востребован у очень узкого круга пациентов — от нескольких сотен или тысяч в одной стране до десятков-сотен тысяч в мире. При этом разрабатывать и выводить на рынок подобное лекарство дорого и долго: процесс занимает 7–10 лет и более и требует десятков, а то и сотен миллионов долларов, в том числе из-за усложненной системы регистрации ввиду новизны терапии. Крупные фармкомпании, в отличие от ученых, подступаться к данной теме не торопятся.
Генными технологиями в мире начали заниматься еще в прошлом веке, но делали это в основном в режиме научных экспериментов за государственный счет. Однако после первых успехов пришло понимание, что генную терапию можно рассматривать как универсальный подход к лечению всего спектра болезней, а не только классических наследственных. Условно говоря, в каждого человека можно внедрить модифицированный ген, защищающий от пневмонии даже при переохлаждении. В начале 2000-х стали появляться первые генетические препараты, разрешенные к применению во всем мире, а не только в стране-разработчике, то есть прошедшие международные исследования: китайские Gendicine и Oncorine, европейские Glybera, Strimvelis и Zolgensma, североамериканские Luxturna, Kymriah и Yescarta. Претендует на это и российский «Неоваскулген».
Прозрение кроликов
Университет «Сириус», созданный в 2019 году, в отличие от обычных вузов состоит из научных центров, предполагающих более тесный симбиоз фундаментальной науки и практического применения новых субстанций. «В прошлом году мы начали разработку трех генотерапевтических препаратов для лечения наследственной слепоты, по одному из них на лабораторных животных уже получены положительные результаты — восстановление утраченных функций сетчатки глаза, — говорит руководитель Научного центра трансляционной медицины университета “Сириус” Роман Иванов. — Это препараты на основе безопасных вирусов, которые доставляют внутрь клетки генетический материал — здоровый белок, кодирующий в организме человека утраченные световые рецепторы, которые доставляют нервный импульс от сетчатки глаза. Аналогов им пока в мире нет».
По одному из классов лекарств, нацеленных на конкретные светопроводящие белки, сегодня созданы прототипы рекомбинированного вируса. Ученые готовы сделать и полные прототипы препарата. Для проведения доклинических исследований препарата на кроликах, которых уже начали отбирать, понадобятся биореакторы и хроматографы. «У наших кроликов удален ген, который кодирует светопроводящий белок, — как у пациентов с наследственной слепотой, — продолжает Роман Иванов. — В следующем месяце, когда мы получим нужное число модифицированных животных, будем думать, как восстановить им зрение нашим препаратом. Сейчас создаем модель лечения». Если кролики благополучно прозреют, то уже в 2024 году ученые «Сириуса» смогут совместно с одним из медицинских научных центров начать клинические испытания на людях.
Проект «Сириуса» уникален, поскольку от идеи до создания прототипа сложного генотерапевтического препарата в университете прошло всего три года — прежде на это требовалось более десяти лет. Связано это прежде всего с использованием опыта российской фундаментальной школы. В 2007 году группе ученых из нескольких институтов РАН удалось получить прототип первого генотерапевтического лекарства; он кодировал белки человека, необходимые для восстановления клеток сосудов. Затем к делу подключился частный бизнес — Институт стволовых клеток человека (создатель банка крови «Гемабанк», сети лабораторий «Гемотест» и других медтехнологий). «Мы выбирали, какой препарат для лечения ишемии нижних конечностей окажется эффективнее — на основе стволовых клеток или генной инженерии, — говорит генеральный директор Института стволовых клеток человека Артур Исаев. — Оценили время и затраты на дальнейшие разработки и исследования, уладили все юридические формальности, дооснастили лабораторию для ученых и запустили проект в работу».
Через пять лет препарат «Неоваскулген» был зарегистрирован и вышел на рынок. «Наши клинические исследования показали, что у многих пациентов с диагнозом “хроническая ишемия конечностей” состояние после применения лекарства существенно улучшилось: у них стали расти новые сосуды. “Неоваскулген” стал первым в мире зарегистрированным генотерапевтическим препаратом, аналоги в США и ЕС в то время еще проходили клинические испытания», — утверждает эксперт. Но до коммерческого успеха уникального препарата оказалось далеко. «Нам пришлось потратить четыре года на дополнительные доказательные процедуры, хотя до регистрации мы провели все необходимые клинические исследования. А в систему обязательного медицинского страхования (ОМС позволяет врачам выписывать бесплатные лекарства. — “Эксперт”) “Неоваскулген” включили только в 2018 году, как и в национальные рекомендации Минздрава, — вспоминает Артур Исаев. — Только после этого мы смогли выходить на госзакупки в регионах. Иначе врачи попросту не понимали ценности препарата».
В прошлом году продажи «Неоваскулгена» составили 160 млн рублей, кратно больше, чем годом ранее. На госзакупках российское лекарство конкурирует с ассортиментом, предлагаемым Bayer, UCB и Schwarz Pharma AG, однако у западных аналогов несколько иной принцип действия, поэтому их приходится принимать намного чаще. Кроме того, «Неоваскулген» стоит вдвое дешевле — около 160 тыс. рублей за курс лечения.
Непростой путь сейчас проходит и претендующий на регистрацию препарат «АнтионкоРАН-М» для лечения разного вида опухолей, разработанный в 2015 году учеными на базе трех институтов РАН: Института молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», Института биологии гена и Института биоорганической химии. По сути это ДНК, которая содержит ген-убийцу HSVtk и ген цитокина GM-CSF, доставляемые в клетку в специальной поликатионной оболочке. При попадании в область опухоли белок гена HSVtk превращает вводимое внутривенно нетоксичное вещество в яд, убивающий раковые клетки.
Компания «Генетические технологии», резидент «Сколково», ставшая в 2015 году сообладателем прав на разработку «АнтионкоРАН-М», недавно приступила к клиническим испытаниям на людях. Они обойдутся в 125 млн рублей. До этого компания много лет с большим трудом собирала средства от различных акселераторских фондов развития (в частности, гранты Национальной технологической инициативы) на доклинические исследования. В итоге эксперименты показали, что у животных, получавших препарат, продолжительность жизни увеличилась на 20–86%, рост опухоли (в зависимости от типа) затормозился на 75–83%, а метастазирования — на 80–85%. В 2014 году РАН назвала «АнтионкоРАН-М» важнейшим достижением в сфере биологии. Сейчас исследования ведутся в шести центрах Москвы, Санкт-Петербурга и Обнинска. Если все пройдет успешно, то уже в 2025 году компания планирует вывести новое лекарство на рынок.
Еще одна российская компания, «Биокад», получила от Минздрава разрешение на клинические испытания оригинального генотерапевтического препарата для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Это первая отечественная разработка такого уровня: лекарство не просто замедляет развитие симптомов СМА (атрофию мышц, включая дыхательные), но ликвидирует саму «поломку» гена.
Аналог у этого препарата на рынке есть: фонд «Круг добра» регулярно закупает у шведской компании Novartis ее новинку Zolgensma, один укол стоит примерно 160 млн рублей. В «Круге добра», который только на первом аукционе сделал закупку на 5,5 млрд рублей, рассчитывают, что разработка «Биокада» обойдется государству и спонсорам (за счет которых фонд покупает лекарства для детей с редкими заболеваниями) намного дешевле. «При этом мы надеемся на лучший профиль безопасности за счет того, что препарат будет меньше затрагивать нецелевые ткани и органы. Целевой является нервная ткань, к которой необходимо обеспечить доставку копии здорового гена SMN-1. Мы ожидаем, что пациентам будет достаточно одной инъекции препарата», — говорит вице-президент по клинической разработке и исследованиям «Биокада» Юлия Линькова.
Дать надежду
У препарата от «Сириуса» пока нет даже названия, конкурс на него в университете только собираются объявить. Равно как нет и прямого аналога. Зарегистрированный в этом году по правилам ЕАЭС препарат Luxturna от той же Novartis (но разработанный американской Spark Therapeutics) тоже предназначен для терапии наследственной дистрофии сетчатки. Но российский вариант будет нацелен на другие белки-мишени, что позволит быстрее восстанавливать зрение.
«Сейчас в стране есть десятки тысяч людей с наследственной слепотой, наши препараты могут помочь нескольким сотням из них уже в ближайшее время, — отмечает Роман Иванов. — Поэтому мы предложили президенту если не ускорить процедуру регистрации самого препарата, то как минимум обеспечить доступ к нему пациентов уже после первых подтверждений эффективности и безопасности: это подарит людям зрение на несколько лет раньше». По словам ученого, такие механизмы уже работают в ЕС и США при университетских клиниках: там пациенты, не имеющие альтернативных методов лечения, вправе получить инновационный препарат. «Эту практику затем можно распространить на другие медицинские центры, специализирующиеся на генных заболеваниях, в том числе работающие с неизлечимыми пока видами опухолей. У людей должен быть шанс», — говорит Роман Иванов.
На стадии эксперимента речи о коммерческой продаже препарата не идет: он должен быть куплен государством. В дальнейшем малосерийное производство таких лекарств готовы запустить «Биокад», «Р-Фарм» и «Генериум». «С “Генериумом” у нас уже сложились хорошие отношения, мы создали для них технологическую платформу для скорейшей разработки другого генотерапевтического препарата, который вскоре должен появиться. Цену при этом будет определять производитель совместно с Минздравом. Но, по моему мнению, стоить такой препарат должен десятки тысяч долларов, а не миллионы, как его косвенные аналоги на Западе», — убежден эксперт.
Впрочем, член комитета Госдумы по охране здоровья, президент НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева и академик РАН Александр Румянцев считает, что сейчас у новых генотерапевтических субстанций, как и у клеточных, возникла другая проблема. «Дело в том, что по правилам регистрации и проведения клинических исследований такие препараты отнесены к лекарственным средствам, с которыми у них большие отличия по принципу действия, — рассказывает Александр Румянцев. — Это создает большие трудности, повышает продолжительность клинических исследований. Но законодательная работа здесь уже ведется».
В 2022 году в России уже упростили нормативы для клеточных медицинских биотехнологий за счет снижения числа необходимых документов вдвое и перевода части из них в электронный вид. Прежде ускоренная регистрация в России применялась только для вакцин от коронавируса, которые получили все разрешения после нескольких месяцев КИ вместо нескольких лет. «Это стало возможно, потому что был накоплен большой опыт использования самой основы вакцины — аденовируса, применявшегося при создании лекарства для борьбы с лихорадкой Эбола, — говорит Роман Иванов. — Теперь хотелось бы добиться того, чтобы генные и клеточные препараты могли проходить клинические испытания по ускоренной процедуре, если уже есть успешный опыт КИ с такими типами клеток и вирусов».
Хочешь стать одним из более 100 000 пользователей, кто регулярно использует kiozk для получения новых знаний?
Не упусти главного с нашим telegram-каналом: https://kiozk.ru/s/voyrl