«Примапур» поднимает рождаемость
Первый российский биоаналог одного из ведущих фармпрепаратов в области репродукции человека пробивается на рынок с большим трудом.
В прошлом году на российском фармацевтическом рынке появился новый препарат «Примапур», который направлен на стимуляцию репродуктивной системы у женщин. В его основе — рекомбинантный гормон фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), регулирующий функцию половых желез. В некоторых случаях применение этого препарата позволяет избавиться от бесплодия. «Примапур» — биоаналог оригинальных иностранных препаратов, давно присутствующих на российском рынке, производства компаний Merck и MSD.
В России фармацевтические биопрепараты (созданные на основе живых клеток или биоорганизмов) и даже их аналоги (созданные другими компаниями после истечения срока патентной защиты) появляются крайне редко и в основном под патронажем крупнейших фармкомпаний — разработки занимают семь–десять лет и обходятся в сотни миллионов или даже в миллиарды рублей. Производство биопрепаратов намного сложнее химического синтеза фармсубстанций: исходным субстратом для биопрепаратов служат клетки животного происхождения или микроорганизмы, из них приходится подбирать необходимые соединения белков из миллиардов комбинаций, в отличие от миллионов вариантов в химическом синтезе. Биопрепараты позволяют лечить болезни, с которыми не справляются химическая фармацевтика и другие виды терапии, поскольку в синтетической химии нет таких соединений, которые необходимы для лечения, но они есть в химии органической. В основном биопрепараты нацелены на лечение разных видов онкологии, диабета, вирусных гепатитов, сердечно-сосудистых заболеваний, ВИЧ, а также репродуктивных болезней.
Мировой рынок фармацевтических биопрепаратов динамично растет — в последние годы в два-три раза быстрее, чем весь фармрынок. Впрочем, пока он занимает в фармацевтике лишь незначительную долю: около 300 млрд долларов против 1,5 трлн долларов глобального фармрынка. Российский рынок фармацевтических биопрепаратов оценивается в 150 млрд рублей (общий оборот фармацевтики — более двух триллионов рублей).
С 2010 года в России появилось 130 новых фармпрепаратов, и лишь девять из них — биотехнологические. В основном это локализованное производство оригинальных препаратов, они появлялись за счет трансфера технологий от иностранных производителей. Впрочем, начали появляться и собственные разработки. Основной прорыв был сделан в производстве инсулинов (компании «Герофарм», «Р-Фарм», «Медсинтез», «Фармасинтез»). В целом отечественные производители занимают менее 10% рынка биопрепаратов и больше работают в сегменте диагностических или профилактических средств (вакцины, бактериофаги, инсулины). Наиболее яркий пример успешных отечественных биотехнологий в фармацевтике — компания «Биокад», которая три года назад зарегистрировала оригинальный ингибитор интерлейкина-17 на основе моноклонального антитела нетакимаб для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. На разработку препарата потребовалось семь лет, а инвестиции в проект составили 568 млн рублей.
Другая компания, «Генериум», создала первый российский биомолекулярный клеточный препарат «Экулизумаб» (для лечения редкой болезни — пароксизмальной ночной гемоглобинурии). Есть и другие примеры. Но в этом контексте первый российский биоаналог в области репродукции «Примапур» стоит в стороне, поскольку его создали при содействии не фармацевтических компаний, а частной медицины. Создатель биоаналога ученый Михаил Ползиков не смог найти инвестора для разработки молекулы среди фармкомпаний и венчурных фондов. Зато нашел его в лице основателя сети клиник репродуктивного здоровья «Мать и дитя» Марка Курцера. На разработку ушло восемь лет и около 400 млн рублей. Сейчас компания-разработчик «АйВиФарма» на 15% принадлежит Михаилу Ползикову, на 75% — Марку Курцеру, на 10% — его коллеге Александру Панину. За прошлый год продажи «Примапура» составили свыше 200 млн рублей. В то же время компания столкнулась с мощной конкуренцией со стороны производителей оригинальных препаратов аналогичного действия. Хотя российский аналог и дешевле зарубежных препаратов, в госзакупки вход нашим инноваторам оказался закрыт.
О том, как создавался первый российский биоаналог в области репродукции и с какими трудностями он сталкивается, мы поговорили с основателем компании «АйВиФарма» Михаилом Ползиковым.
— Чья была идея создавать биоаналог препарата именно по репродуктивному здоровью, в чем стратегический замысел?
— Идея возникла в 2007 году, когда я работал в Институте биоорганической химии РАН в Москве, — я сам биохимик. Мы изучали яйцеклетки мышей, их белки. Потом волею судеб я работал клиническим эмбриологом и думал, как можно реализовать компетенции нашей науки, собственный академический и лабораторный опыт в области биохимии. Увидел, что в области репродукции человека вообще нет российских биотехнологических препаратов. Речь идет о препаратах, стимулирующих развитие половых клеток и обеспечивающих их рост. Проект начали в нашем институте, в том числе по моей инициативе. Существенное продвижение он получил, когда к нам присоединился руководитель лаборатории ФИЦ биотехнологии РАН Иван Воробьев. Я хорошо знал его компетенции в работе с белками и понимал, что он сможет создать рекомбинантный белок фоллитропина с нуля. Мы сформировали проект, понимали, что на работу уйдет пять-десять лет.
— Как вам удалось найти инвестора? Потянуть создание биоаналога может только большая фарма, а она, как известно, ищет интересные разработки на поздней стадии, когда есть уже сама молекула.
— Действительно, инвестора я искал больше года. Все осложнялось тем, что мы не знали, сколько реально потребуется времени, к тому же могли остановиться в любой момент из-за неверно выбранных методов разработки, например. Венчурные фонды и фармкомпании на такие риски не соглашались. Государственные гранты я сразу решил не брать — не хотелось в случае неудачи рисковать государственными деньгами. И тогда решил обратиться к врачам. Так вышел на руководителя сети клиник женского здоровья Марка Курцера. Идея его впечатлила, он поверил в нее; расчеты показывали, что спрос на фоллитропин будет только возрастать из-за расширения программ ЭКО. Он начал финансирование проекта. За семь лет разработок инвестиции составили около 400 миллионов рублей, если не считать затрат на организацию производства. Сам биоаналог мы получили в 2012 году, а все остальное время проводились его исследования. В разработке были задействованы несколько академических институтов: ФИЦ биотехнологии, НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи, ГосНИИгенетика, Институт белка, Институт биоорганической химии и десять основных ученых-разработчиков.
— Каков принцип действия препарата, что он собой представляет и почему так много времени ушло на его разработку, если уже есть оригинал, который можно скопировать?
— В отличие от химических дженериков создание биоаналогов занимает намного больше времени, поскольку в данном случае скопировать в пробирке или колбе оригинал невозможно. Химические молекулы можно скопировать, поскольку они кратно меньше биологических, которые представляют собой комплексную молекулу с разным набором модификаций, включая остатки сахаров. Для их получения нужен многоступенчатый биотехнологический синтез. Мы знали, что для получения фоллитропина нужна клетка-продуцент, и выбрали клетки яичников китайского хомячка, широко использующиеся в мировой биотехнологии. Стоит клетка хомячка около 400 евро в банке клеток, и найти ее не было проблемой, но научить эти клетки синтезировать биомолекулу — для этого как раз и потребовались годы исследований. В эти клетки-пустышки встроили ДНК, полностью кодирующую фолликулостимулирующий гормон человека (ФСГ); из миллиардов таких измененных клеток провели многостадийную селекцию именно той единственной клетки, которая способна синтезировать фоллитропин в нужном количестве и, самое главное, качестве. С этой задачей блестяще справился Иван Воробьев с коллегами. Это непростая задача, поскольку клетка всегда пытается избавиться от инородного тела (части ДНК), а нам надо суметь вживить ген так, чтобы клетка принимала его за родственный и продолжала себя обслуживать и размножаться, производя при этом и полезный нам фоллитропин. Когда мы получили сам рекомбинантный белок, дальнейшие разработки заключались в подборе процесса очистки для получения спектра его модификаций — набора сахаров и кислот, которые и обеспечивают его необходимую биологическую активность, позволяют правильно стимулировать к развитию яйцеклетки. Проще говоря, подбор состава сахаров и кислот — это способ научить фоллитропин правильно вести себя в организме.
Следующий технологический этап — многократная очистка от остатков примесных белков и соединений. В ходе этих разработок мы запатентовали эти уникальные клетки-продуценты, процесс очистки, а также состав готового препарата.
— В чем ценность вашей разработки? Чем еще можно стимулировать половые гормоны? И почему фоллитропин используют только при ЭКО — в чем физиологическая суть процесса?
— Как и другие фоллитропины, наш препарат стимулирует созревание фолликулов, то есть появление и вызревание яйцеклеток для последующей беременности. Первый рекомбинантный ФСГ появился в 1980-х годах, его создала итальянская компания Serono, ныне часть Merck, посредством методов генной инженерии. До этого использовали фоллитропин, полученный из мочи женщины, такую технологию используют и по сей день. Но рекомбинантный ФСГ чище прежнего препарата. Рекомбинантные препараты можно вводить и подкожно, с помощью шприц-ручки, благодаря которой исчезает этап смешивания нескольких флаконов пациенткой самостоятельно (как с нерекомбинантным ФСГ). Теоретически можно обходиться и без ЭКО. Но тогда есть риск многоплодия или неудачной попытки естественного оплодотворения. Многое зависит и от качества половых клеток мужчины: если раньше случаи неудачного зачатия были связаны с мужскими проблемами на двадцать процентов, то теперь их уже половина и более. В процессе процедуры ЭКО эмбриолог производит морфологическую селекцию сперматозоидов, постоянно наблюдает за развитием полученных эмбрионов, чтобы осуществить перенос самого жизнеспособного из них.
— Что было после получения своей молекулы фоллитропина, почему вы так долго шли до регистрации — с 2012 года?
— Если в случае с дженериками достаточно провести исследования на биоэквивалентность, то нам пришлось пройти долгий путь — почти шесть лет различных испытаний. Сначала в пяти странах провели на животных доклинические и структурные физико-химические исследования для подтверждения биоэквивалентности препарата и его безопасности. Но самое главное, нам предстояло разложить молекулу на составные части и исследовать каждую на соответствие соединениям в оригинальном препарате. То есть надо было подтвердить эквивалентность биохимического состава нашего препарата и оригинального. Поэтому понадобились лаборатории не только России, но и других стран — Германии, Франции, Великобритании, Израиля. За рубежом проводить часть таких работ было удобнее, так как не приходится по полгода ожидать необходимые реагенты из Европы. Кроме того, там есть оборудование для такой разборки и уже поставленные методы. Структурные исследования показали, что наша молекула совпадает с человеческим ФСГ и оригинальным препаратом, как это и регламентировано российскими и международными требованиями.
В 2015 году мы приступили к первой фазе клинических исследований с участием 24 женщин-добровольцев, через год — к третьей с привлечением 110 женщин. Проверялись эффективность, безопасность, время выведения из организма, число и качество полученных ооцитов, клинические беременности и роды живым плодом, в результате чего подтвердилась терапевтическая эквивалентность нашего биоаналога в сравнении с оригиналом. В прошлом году мы провели уже масштабное исследование нашего препарата в реальной клинической практике, с анализом 5484 циклов ЭКО, в котором также подтвердились данные клинических исследований. Совместно с заводом «Медсинтез» мы начали сразу выпускать препарат в предварительно заполненной шприц-ручке. При создании ручки мы сделали максимальный упор на удобство применения и минимальный шаг в подборе стартовой дозы для лечения. Выяснилось, что наш препарат стимулирует развитие яйцеклеток аналогично оригинальному. Частота наступления беременности на перенос (ЭКО) составляет у оригинального фоллитропина двадцать пять процентов, у нашего биоаналога — тридцать процентов (но она зависит далеко не только от качества препарата).
— Это нормально, когда успешных случаев треть?
— У прежнего рекомбинантного ФСГ успешных случаев столько же. Это связано со многими причинами. Кроме фоллитропина женщины принимают до, во время и после процедуры ЭКО еще ряд препаратов, которые могут влиять на состояние их здоровья. Немаловажен и репродуктивный потенциал будущих отцов. Поэтому причин неудач может быть множество. Однако мы создали биоаналог, ничем не уступающий оригинальному импортному препарату как по эффективности, так и по безопасности. Главным событием 2017 года стало рождение первого ребенка в ходе клинического испытания «Примапура». А в 2019 году мы завершили все испытания и получили в Минздраве регистрацию препарата.
— Где и как вы производите препарат, какие объемы выпуска планируете?
— Начинали мы тяжело, поскольку в пандемийный год проводилось крайне мало циклов ЭКО. Но выпустили тридцать тысяч упаковок на 213 миллионов рублей. Судьба свела нас с НИЦЭМ имени Н. Ф. Гамалеи, где работают замечательные ученые и производственники, где было надлежащее оборудование для производства нашей субстанции. Затем мы чудом нашли завод — уральский «Медсинтез», специалисты которого приняли наши проблемы как свои. У этого предприятия есть оборудование для заправки картриджей для шприц-ручек в различных объемах (другие немногочисленные фармкомпании делают это только для себя). «Медсинтез» производит для нас «Примапур» по контракту. Всего нашим препаратом пролечилось в прошлом году около десяти тысяч пациентов. Нас очень поддержала клиника «Мать и дитя», закупившая партию «Примапура» для своих 35 клиник в разных регионах.
Конкуренты не сдаются
— Что вообще представляет собой рынок фоллитропинов в России и мире? С кем вам приходится конкурировать?
— Первую молекулу рекомбинантного ФСГ — фоллитропина альфа — зарегистрировала компания Merck — препарат «Гонал Ф». Другой оригинальный препарат — фоллитропин бета, «Пурегон», производит голландская MSD. Имеется также оригинальный ФСГ пролонгированного действия корифоллитропин альфа (препарат «Элонва»), тоже производства MSD. Но последние две молекулы защищены на сегодняшний день патентами. В мире также есть биоаналоги фоллитропина альфа — у компании Gedeon Richter («Бемфола»), у компании Theramex из Ирландии («Овалеап»), есть аналог в Южной Корее («Фоллитроп»). На российском рынке нет зарубежных биоаналогов, представлены только оригинальные «Гонал Ф», «Пурегон» и «Элонва». Южнокорейский аналог не завозится в Россию уже несколько лет. Конкуренция идет жесткая на уровне госзакупок. «Медсинтез» специально для нас построил за свой счет производственную площадку по производству субстанции с большим заделом, поэтому мы потенциально можем полностью обеспечить российский рынок нашим препаратом, а его емкость можно оценить в три миллиарда рублей. В России ежегодно более чем в двух сотнях клиник проводится около ста тысяч циклов лечения ЭКО, при которых требуется гормональная стимуляция. Мы пока заняли малую долю рынка. Хотя за полгода выручка уже сравнялась с прошлогодней, ожидаем ее удвоения к концу года.
— Почему «Медсинтезу» (входит в топ-20 фармкомпаний страны) вдруг стало интересно покупать новое оборудование за сотни миллионов рублей для создания ваших сначала мелкопробных партий для клинических исследований, а теперь промышленных, но с «запасной» мощностью?
— Нам очень повезло с «Медсинтезом», потому что им стала интересна наша разработка — запатентованный метод внедрения части ДНК в живую клетку. Они сами ведут изыскания в этой области. По сути, мы сделали для них трансфер технологий, которые они планируют использовать и для своего производства.
— Вы вышли на госзакупки?
— Пытались, но безуспешно. До сорока процентов рынка составляют госзакупки фоллитропина врачами для государственных клиник репродукции. Но продает им в основном оригинатор, хотя его препараты несколько дороже: курс лечения нашим препаратом стоит около 27 тысяч рублей, оригинальным фоллитропином — около 29 тысяч. Но как только мы зарегистрировали препарат, врачи почему-то стали указывать в требованиях к контрактам именно лиофильную форму фоллитропина. Лиофилизат, то есть твердая лекарственная форма, в виде порошка, нужно специально готовить, разводить физраствором перед инъекцией. А у нас шприц-ручки с готовым раствором, поэтому мы не можем соответствовать заявленным лотам.
Заказы делают врачи, и это правильно, но в госсекторе они нас почему-то пока не приняли, остается только рынок частной медицины. Хотя у нас есть все разъяснительные маркетинговые материалы, публикации в научных и медицинских изданиях.
— Есть у вас какие-то сложности с производством?
— Только с закупкой компонентов, расходных материалов, реагентов. У нас их около 150 наименований. И не все можно найти в России, приходится закупать впрок за рубежом. Например, в стране не найти элементарной соли —хлорида натрия — фармацевтической чистоты.
— Сколько у вас человек в компании и какие еще разработки вы ведете?
— Всего работают десять человек, почти все ученые, но заняты производственными, маркетинговыми делами — многостаночники. Около двадцати ученых у нас сейчас на аутсорсинге работают над новыми проектами. Для успешного ЭКО кроме фолликулостимулирущего гормона нужен препарат, предотвращающий преждевременное созревание фолликулов. И еще нужен индуктор финального созревания. Вот их мы и создаем. Пока мы в самом начале пути, на разработку потребуется четыре года. Но у нас уже есть задел, что ускоряет и удешевляет изыскания.
Получение биотехнологических продуктов
Дженерик и биоаналог. Отличия и сходство
Фотографии Олега Сердечникова
Хочешь стать одним из более 100 000 пользователей, кто регулярно использует kiozk для получения новых знаний?
Не упусти главного с нашим telegram-каналом: https://kiozk.ru/s/voyrl