Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Северяне в Эстонии Северяне в Эстонии

11 ноября 1918 года перемирием в Компьене закончилась Великая война

Дилетант
Сам бы ел Сам бы ел

Как вести себя, если у ребенка внезапно испортились отношения с едой?

Лиза
Два часа Два часа

Как пробежать марафон с невероятным результатом

kiozk originals
Жан-Мишель Баския: гений улиц и арт-рынка Жан-Мишель Баския: гений улиц и арт-рынка

Как мальчик из Бруклина стал художником, чьи картины стоят миллионы долларов?

СНОБ
«Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе «Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе

Елена Миськова о двойных стандартах, идеалах и способах противостоять абьюзу

СНОБ
Зимой и летом одним цветом Зимой и летом одним цветом

Какие растения из умеренных широт сохраняют зимой листья и зеленый цвет?

Наука и жизнь
Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа

Как избавиться от неприятных мыслей об интимной близости?

Psychologies
Как понять, если ли паразиты в организме: основные симптомы и признаки заражения Как понять, если ли паразиты в организме: основные симптомы и признаки заражения

Как обнаружить гельминтов и избавиться от них

Inc.
Саша плюс Таша Саша плюс Таша

Брак Первого Поэта и Первой Красавицы начали обсуждать задолго до венчания

Дилетант
Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви» Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви»

Мы не знаем, что нас прославит, — роль Гамлета, Треплева или... бедного Йорика

Коллекция. Караван историй
Ольга Звагольская Ольга Звагольская

Креативный редевелопер Ольга Звагольская создала «Третье место» и арт-ярмарку

Собака.ru
Старший Скаут России Старший Скаут России

В СССР Олега Пантюхова упоминали в приключенческой литературе для пионеров

Дилетант
Наука в фантастике: эпизоды истории Наука в фантастике: эпизоды истории

Как появились ориентированные на подростков журналы, публикующие фантастику

Наука и жизнь
ИИ в законе ИИ в законе

В каком правовом регулировании нуждается применение ИИ?

Ведомости
Родина слонов Родина слонов

Маршрут по Ставрополю, гарантирующий самые яркие впечатления

Лиза
Мировые тренды в ЗОЖ Мировые тренды в ЗОЖ

Самые полезные диеты и продукты

Добрые советы
Реальный грабеж в виртуальном пространстве Реальный грабеж в виртуальном пространстве

К чему приводит рост числа киберпреступлений, нацеленных на корпоративный сектор

Монокль
Эльдар Калимулин: «Вот чувствовалось – сейчас пошумим» Эльдар Калимулин: «Вот чувствовалось – сейчас пошумим»

Эльдар Калимулин рассуждает, как играть в жестких фильмах и не сойти с ума

Ведомости
Посредники между небом и землею Посредники между небом и землею

Как образы растений, упомянутых в Библии, используются в архитектуре

Знание – сила
Автомобиль для королей, рэперов и миллиардеров: 119 лет истории Rolls-Royce Автомобиль для королей, рэперов и миллиардеров: 119 лет истории Rolls-Royce

Rolls-Royce: история, смысл шильдика на капоте и образ владельца сквозь время

Правила жизни
Я — сноб: пианист и композитор Риад Маммадов Я — сноб: пианист и композитор Риад Маммадов

Пианист и композитор Риад Маммадов — о синтезе Востока и Запада в музыке

СНОБ
Жить свою жизнь Жить свою жизнь

Как начать новую жизнь в ситуации эмоционального выгорания?

Новый очаг
Гоша Куценко: «Трудно должно быть всегда» Гоша Куценко: «Трудно должно быть всегда»

Гоша Куценко — о Будённом, лишних 12 кг и жизни после кино

Ведомости
Славный парень Робин Гуд Славный парень Робин Гуд

В Шервудском лесу среди вековых дубов живёт благородный разбойник Робин Гуд

Дилетант
Ветер гуляет Ветер гуляет

«Инженерное» жилье, где техническая составляющая превалирует над декором

SALON-Interior
Наиболее сохранившиеся животные ледникового периода Наиболее сохранившиеся животные ледникового периода

Эти доисторические животные дают возможность заглянуть в прошлое

ТехИнсайдер
Я — сноб: коллекционер Антон Козлов Я — сноб: коллекционер Антон Козлов

Коллекционер Антон Козлов — про искусство собирать современный арт

СНОБ
Эльдарадо Калимулина Эльдарадо Калимулина

Эльдар Калимулин о сюжетах в жизни и кино и амплуа «вечного студента»

СНОБ
Вверх по пустыне Вверх по пустыне

Километровый небоскреб в Саудовской Аравии все же построят

Weekend
Вместе с семьёй Вместе с семьёй

Этот дом можно назвать воплощением мечты любого горожанина

Идеи Вашего Дома
Открыть в приложении