Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Взлеты и падения Щербаковой, Загитовой и других чемпионок Этери Тутберидзе Взлеты и падения Щербаковой, Загитовой и других чемпионок Этери Тутберидзе

Как Этери Тутберидзе взращивает молодые таланты фигурного катания

Cosmopolitan
ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд

Команда астрономов обучила нейросеть предсказывать столкновение нейтронных звезд

ТехИнсайдер
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
В погоне за трендами В погоне за трендами

Нужно ли их брать на вооружение информацию о модных трендах?

Добрые советы
«Я женюсь на Гале каждый момент, когда на нее смотрю» «Я женюсь на Гале каждый момент, когда на нее смотрю»

Галина Вишневская и Мстислав Ростропович. Две выдающиеся личности

OK!
Первая среди равных Первая среди равных

Мысли и наблюдения первой женщины-победительницы в кругосветной гонке

Y Magazine
Как коты меняют нашу жизнь Как коты меняют нашу жизнь

Подборка историй и фактов о вкладе мурчащих в развитие общества

Лиза
А можно спросить? А можно спросить?

9 способов отвечать на бестактные вопросы

Лиза
Тело в цифрах Тело в цифрах

Некоторые показатели, которые важно отслеживать регулярно

Добрые советы
Ученые превратили тараканов в киборгов, наделив их способностями для спасательных операций Ученые превратили тараканов в киборгов, наделив их способностями для спасательных операций

Тараканы-киборги — идеальные помощники для спасательных операций

Inc.
Агрострахование на подъеме Агрострахование на подъеме

Площадь застрахованных площадей увеличилась более чем на треть

Агроинвестор
Польша между двух рек и трёх спичек Польша между двух рек и трёх спичек

Как Большая тройка определяла границы, статус и политическое устройство Польши

Дилетант
Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю

Ученые показали, как морские черепахи реагируют на изменение климата

ТехИнсайдер
Поверить в большее Поверить в большее

Гранд-тур на внедорожнике Exeed VX

Автопилот
Странный, но очень важный аспект: почему спринтеры начинают свой забег с низкого старта Странный, но очень важный аспект: почему спринтеры начинают свой забег с низкого старта

Каково преимущество низкого старта и почему его не используют марафонцы

ТехИнсайдер
Альтернативы вытесняют карты Альтернативы вытесняют карты

Быстро растет популярность альтернативных способов оплаты – СБП, NFC, биометрии

Ведомости
Когда пушки человеческих эмоций молчат Когда пушки человеческих эмоций молчат

Как выглядел бы мир, если бы все сомнительное объяснялось бы безумием

Правила жизни
Герилья гереро, или Восстание обреченных Герилья гереро, или Восстание обреченных

Геноцид гереро и нама: как колониальный конфликт предвестил ужасы Второй мировой

Знание – сила
Лучший производитель великих дел Лучший производитель великих дел

Бурхард Кристоф Миних был настоящим русским патриотом и храбрым воякой

Дилетант
Городская пещера Городская пещера

Ксения Степаненко создала тактильный интерьер «вне трендов»

SALON-Interior
Юка Вижгородская и Карцев Гоша Юка Вижгородская и Карцев Гоша

Юка Вижгородская и Гоша Карцев — где учиться моде, искать люкс и лучшие платья

Собака.ru
Юани и авось Юани и авось

Почему китайская валюта не заменила американскую на российском рынке

Деньги
Я — это часть алфавита Я — это часть алфавита

Режиссер Дима Крестьянкин — о непохожести каждого из нас друг на друга

Seasons of life
Не только для уборки: 13 неожиданных способов использования бумажных полотенец Не только для уборки: 13 неожиданных способов использования бумажных полотенец

Бумажные полотенца годятся не только для того, чтобы протереть стол или руки

VOICE
Закат Европы Закат Европы

Разрыв экономических связей с Россией ускорил процесс деиндустриализации Европы

Монокль
Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее

Стратегии, которые помогут вам исцелиться и начать новую жизнь после разрыва

Psychologies
На шаг ближе к колонизации: как искусственный интеллект помогает NASA изучать Марс На шаг ближе к колонизации: как искусственный интеллект помогает NASA изучать Марс

О том, как ИИ помогает исследовать Марс, и приведет ли он нас к прорыву

ТехИнсайдер
Полярный бизнес-круг Полярный бизнес-круг

Российские компании против таяния мерзлоты: как бизнес адаптируется к угрозам

Ведомости
Никита Кондрушенко Никита Кондрушенко

Никита Кондрушенко — о жаре Бежара, лоске Берлускони и гении Папояна

Собака.ru
Держать локализацию по ветру Держать локализацию по ветру

Отечественные компании расширяют производство зеленой энергии

Деньги
Открыть в приложении