Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Фёдор Сологуб Фёдор Сологуб

Русский поэт и писатель Фёдор Сологуб глазами Дмитрия Быкова

Дилетант
Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа Откуда берется сексофобия и как от нее избавиться: 2 способа

Как избавиться от неприятных мыслей об интимной близости?

Psychologies
Можно ли прогнозировать колебания уровня Каспийского моря? Можно ли прогнозировать колебания уровня Каспийского моря?

Какие прогнозы колебаний уровня воды в Каспии доступны сегодня?

Наука и жизнь
Денис Власенко. Наш киношный Сигма-Бой Денис Власенко. Наш киношный Сигма-Бой

Денис Власенко уверен — творчество должно рождаться из счастья, а не из горя

Караван историй
Исследование выявило один фактор, по которому можно понять, что вы находитесь в здоровых отношениях Исследование выявило один фактор, по которому можно понять, что вы находитесь в здоровых отношениях

Как узнать, что ваши отношения здоровые? Поможет поступок, выявленный учеными

ТехИнсайдер
Началась охота на дропперов Началась охота на дропперов

База данных Банка России позволит полиции эффективнее отлавливать дропперов

Монокль
Как война меняет людей и брак — в 15 цитатах из романа «Балканская трилогия» Как война меняет людей и брак — в 15 цитатах из романа «Балканская трилогия»

О чем роман «Балканская трилогия» и почему он так хорошо показывает войну

Psychologies
Белое на белом Белое на белом

В суперъяхте Extra Time верфи Conrad Yachts есть много загадочных решений

Y Magazine
Почему люди пускают слюни во сне Почему люди пускают слюни во сне

Когда кто-то сладко спит, он может начать пускать слюни во сне! Но почему?

ТехИнсайдер
В гармонии с озером В гармонии с озером

Дом недалеко от Уфы строила большая и дружная семья на месте своего старого дома

Идеи Вашего Дома
Арт-терапия: как творчество меняет жизнь Арт-терапия: как творчество меняет жизнь

Как благодаря арт-терапии можно укрепить своё ментальное здоровье

Здоровье
Эльдар Калимулин: «Вот чувствовалось – сейчас пошумим» Эльдар Калимулин: «Вот чувствовалось – сейчас пошумим»

Эльдар Калимулин рассуждает, как играть в жестких фильмах и не сойти с ума

Ведомости
Ферментируй это! Ферментируй это!

Ферментированные продукты: зачем они нам и как их готовить?

Новый очаг
По ком стучит барабан По ком стучит барабан

«Обезьяна» — причудливый хоррор, вдохновленный рассказом Стивена Кинга

Weekend
Случайный поцелуй: измена или нет? Случайный поцелуй: измена или нет?

Пользователи Reddit ломают голову: можно ли считать изменой случайный поцелуй

Psychologies
Груминг: что это такое и как авторитет и статус становятся инструментами насилия Груминг: что это такое и как авторитет и статус становятся инструментами насилия

Чем груминг отличается от растления или домогательства?

Psychologies
Принципы рационального кредитного поведения Принципы рационального кредитного поведения

Практические рекомендации потенциальным заемщикам

Наука и техника
Талант грани Талант грани

Катя Грань занимается керамикой почти десять лет, ее вазы — часть природы

Seasons of life
Верным курсом Верным курсом

Активные ингредиенты — «тяжелая артиллерия» в уходе за кожей

Лиза
Как изменить поведение партнера или начальника: методы из коучинга Как изменить поведение партнера или начальника: методы из коучинга

Можем ли мы повлиять на поведение другого человека, и если да, то как?

Psychologies
Наполеоновские планы Наполеоновские планы

Консервы, производство свекольного сахара – это началось в Наполеоновскую эпоху

Вокруг света
Пойдем копать картошку Пойдем копать картошку

Парадоксально, но не каждый умеет обращаться с уважаемым продуктом — картофелем

Bones
Расшифровка диалога, полученного по молекулярной связи Расшифровка диалога, полученного по молекулярной связи

Я жив. И даже условно цел, но существую в виде облака...

Наука и жизнь
Траурные церемонии Траурные церемонии

Как изменялся траурный церемониал в России?

Дилетант
Старший Скаут России Старший Скаут России

В СССР Олега Пантюхова упоминали в приключенческой литературе для пионеров

Дилетант
Пятиминутный путеводитель по теориям заговоров Пятиминутный путеводитель по теориям заговоров

Пять основных направлений полета конспирологической мысли

Правила жизни
Вяление Вяление

Вяление и его производные дают интересные и порой неожиданные результаты

Bones
Дерево, полное макарон Дерево, полное макарон

Эти деревья с плодами, похожими на макаронины, неизменно вызывают интерес

Наука и жизнь
Фитнес-геометрия Фитнес-геометрия

Уникальная методика тренировок от фитнес-редакторов Ксении Ruff и Олега Майами

ЖАРА Magazine
6 советов женщине, муж которой не хочет детей 6 советов женщине, муж которой не хочет детей

Вы всегда мечтали стать матерью, а ваш партнер хочет «пожить для себя»?

Psychologies
Открыть в приложении