Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Ни рук, ни ног — вообще ничего… Ни рук, ни ног — вообще ничего…

Что представляют собой змеи, чем они опасны и чем прекрасны?

Наука и жизнь
Такая красивая Такая красивая

Георгий Кардава ищет вдохновение на улицах и находит в женских лицах

Новый очаг
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Когда вырасту Когда вырасту

Люди сегодня ищут место по душе, где будут замечать их, давать возможность расти

Новый очаг
Годовые кольца: 1610 Годовые кольца: 1610

Открытие Гудзонова залива и революция в астрономии: что случилось в 1610 году

Вокруг света
Дарья Горякина Дарья Горякина

Лектор Дарья Горякина превращает «Хеликс» в лабораторный Google России

Собака.ru
Это точно моё! Это точно моё!

10 признаков того, что ты занимаешься своим делом

Лиза
Закат Европы Закат Европы

Разрыв экономических связей с Россией ускорил процесс деиндустриализации Европы

Монокль
«Если нет хорошего города, построй его!» «Если нет хорошего города, построй его!»

Предприниматель Владимир Седов уже десять лет строит новый город — Доброград

Монокль
Как вернуть любовь к близким людям: советы психолога на примерах из жизни Как вернуть любовь к близким людям: советы психолога на примерах из жизни

Как вернуть в отношения с близкими гармонию? Разбираемся вместе с психологом

Psychologies
«Русланы» уходят. Часть 1 «Русланы» уходят. Часть 1

История Ан-124 «Руслан» уходит во времена зарождения реактивной авиации

Наука и техника
Отчего болит спина Отчего болит спина

Неочевидные и скрытые причины боли в спине

Лиза
Наполеоновские планы Наполеоновские планы

Консервы, производство свекольного сахара – это началось в Наполеоновскую эпоху

Вокруг света
10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно 10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно

Крепкие фильмы, которые остались в тени Квентина Тарантина и Мартина Скорсезе

Maxim
Когда пушки человеческих эмоций молчат Когда пушки человеческих эмоций молчат

Как выглядел бы мир, если бы все сомнительное объяснялось бы безумием

Правила жизни
Богатые тоже богатеют Богатые тоже богатеют

Доходы богатых россиян росли повышенными темпами в конце 2024 г

Ведомости
Реальный грабеж в виртуальном пространстве Реальный грабеж в виртуальном пространстве

К чему приводит рост числа киберпреступлений, нацеленных на корпоративный сектор

Монокль
Его звали Олег. Воспоминания об Олеге Стриженове Его звали Олег. Воспоминания об Олеге Стриженове

Многие называли Олега Стриженова гордецом, а он просто был свободным человеком

Караван историй
Удачное преображение Удачное преображение

В этой даче гармонично переплелись винтаж, панорамное остекление и русский стиль

Идеи Вашего Дома
Старый новый Голливуд Старый новый Голливуд

Как поколение мечтателей навсегда изменило кино

СНОБ
Носить с собой Носить с собой

Пять слагаемых ежедневной гигиены, чтобы улыбаться во весь рот

Новый очаг
«Не бойтесь жить» «Не бойтесь жить»

Балерина Элеонора Севенард — о первых партиях, «Двух Аннах» и жизни в балете

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий

Какое значение для биотехнологии имеет выделение новой термофильной бактерии

Наука и жизнь
Великая подделка Габсбургов Великая подделка Габсбургов

На надгробии Фридриха III Габсбурга выбита аббревиатура AEIOU

Дилетант
Охотники за сырьем Охотники за сырьем

Ради каких неочевидных природных ресурсов раньше любили затевать войны?

Вокруг света
У бонобо нашли вокальные диалекты У бонобо нашли вокальные диалекты

Ученые сравнили вокализации бонобо из трех разных зоопарков

N+1
Здоровье в наследство Здоровье в наследство

Генетический скрининг супругов поможет избежать риска родить больного ребенка

Ведомости
Стратегия вместо стиля Стратегия вместо стиля

Притцкеровскую премию 2025 года получил Лю Цзякунь

Weekend
Надежда Бабкина: «У меня нет времени на зависть» Надежда Бабкина: «У меня нет времени на зависть»

Надежда Бабкина — о возрасте, внуках и критике

Лиза
Каждому, по факту, рядом нужен человек Каждому, по факту, рядом нужен человек

«Как пережить душевную боль, которую нам причиняют самые близкие люди?»

OK!
Открыть в приложении