Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Мунк и творчества Мунк и творчества

Знакомимся с создателем «Крика» – норвежским художником Эдвардом Мунком

Maxim
Любовь и магия Любовь и магия

Даже если жизнь делает из вас Золушку, помните: внутри себя вы принцесса

Новый очаг
Искусство компромисса Искусство компромисса

Карл V: монарх, который искал компромиссов, а в итоге разочаровался во всём

Дилетант
«Семья» – это главное «Семья» – это главное

Самым «дорогим» национальным проектом до 2030 г. станет «Семья»

Ведомости
Что такое духовность и как ее развивать: 6 способов Что такое духовность и как ее развивать: 6 способов

Кто может называть себя духовно богатой личностью?

Psychologies
Алина Алексеева: «Я не знаю, сложно ли быть смешной. Просто я такая, какая есть» Алина Алексеева: «Я не знаю, сложно ли быть смешной. Просто я такая, какая есть»

Ходит человек, ни одной интриги не может развести. Зачем ты сюда приехала?

Коллекция. Караван историй
Я всё смогу! Я всё смогу!

7 киногероинь, у которых стоит поучиться здоровой самооценке

Лиза
Серебряный век Серебряный век

Дмитрий Чеботарев — о трендах, которые задают дальнейшее развитие кино

Men Today
Интерьер-праздник Интерьер-праздник

Эффектная и яркая иллюстрация к поговорке «дизайн на кончиках пальцев»

Идеи Вашего Дома
6 советов женщине, муж которой не хочет детей 6 советов женщине, муж которой не хочет детей

Вы всегда мечтали стать матерью, а ваш партнер хочет «пожить для себя»?

Psychologies
Беззубый театр Беззубый театр

Наступило время театра беспроблемного и потому бесчеловечного

Знание – сила
Лидерство в коллективе: как завоевать авторитет и доверие в группе? Лидерство в коллективе: как завоевать авторитет и доверие в группе?

Какие лидерские качества стоит развивать, чтобы завоевать доверие в группе

Psychologies
Когда пушки человеческих эмоций молчат Когда пушки человеческих эмоций молчат

Как выглядел бы мир, если бы все сомнительное объяснялось бы безумием

Правила жизни
Хрустящая курочка Хрустящая курочка

Как выбирать наггетсы, и так ли уж они вредны

Лиза
«Хотя бы в искусстве-то надо, чтобы добро побеждало зло» «Хотя бы в искусстве-то надо, чтобы добро побеждало зло»

Режиссер Петр Шерешевский между двух премьер

Weekend
…И другие официальные лица …И другие официальные лица

Некоторые из тех, кто стоял за спиной лидеров «Большой тройки»

Дилетант
Научная мозаика Научная мозаика

Взаимосвязь картофеля с гипертонией, польза сиесты и разница между звездами

Санкт-Петербургский университет
Курс пикапа Курс пикапа

Россия как Америка — на примере пикапа GWM Poer

Автопилот
Большой вояж Большой вояж

Сравнение Astondoa 377 Coupe и ее модификации с подвесными моторами

Y Magazine
Все в сад! Все в сад!

Отправляемся за яркими красками

Добрые советы
Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее

Стратегии, которые помогут вам исцелиться и начать новую жизнь после разрыва

Psychologies
Не за что судить Не за что судить

Тайны советского туризма 70-х: почему некоторые не возвращались из походов?

Дилетант
Дом творчества Дом творчества

Современная интерпретация классической писательской дачи

Идеи Вашего Дома
Для здоровья суставов Для здоровья суставов

Почему болезни суставов год от года молодеют?

Лиза
Сильные стороны Сильные стороны

Знакомство с моторной яхтой Cranchi Sessantadue 62 верфи Cranchi Yachts

Y Magazine
Видимо-невидимо Видимо-невидимо

Какие из «нельзя» о родинках правда, а какие — домыслы?

Новый очаг
ЗОЖ, эмоции, экономия и патриотизм ЗОЖ, эмоции, экономия и патриотизм

Какие новые ценности молодых потребителей повлияют на рынки в будущем

Монокль
Гормональные качели Гормональные качели

Почему у беременных бывают перепады настроения, как взять под контроль эмоции?

Лиза
Мертвые дети, неравенство и травмы Мертвые дети, неравенство и травмы

Настоящий мир вымышленного Питера Пэна

Weekend
Зимой и летом одним цветом Зимой и летом одним цветом

Какие растения из умеренных широт сохраняют зимой листья и зеленый цвет?

Наука и жизнь
Открыть в приложении