Белок CDC42 активировал пирин по неизвестному ранее механизму
Мутации доменов связывания обоих белков приводят к аутовоспалительным заболеваниям
Три независимых научных группы, воспользовавшись разными подходами, обнаружили дополнительный путь активации пирина — белка инфламмасом, мутации в гене которого приводят к пирин-ассоциированным аутовоспалительным заболеваниям — среди них наиболее известна периодическая болезнь, или семейная средиземноморская лихорадка. Этот путь оказался связан с регулятором клеточного цикла CDC42, который связывается с С-концевым доменом пирина и активирует его наряду с известным RhoA-зависимым механизмом. Статьи и комментарий стороннего эксперта опубликованы в журнале Science Immunology.
Пирин, кодируемый геном MEFV, — связанный с цитоскелетом паттерн-распознающий рецептор, который распознает индуцированные патогенами нарушения сигнальных путей клетки. При активации пирин формирует пириновые инфламмасомы, которые состоят из него, связанного с апоптозом белка PYCARD, который взаимодействует с N-концевым доменом пирина PYD, и каспазы-1. Сборка инфламмасомы приводит к активации каспазы-1 и, как следствие, к созреванию интерлейкина-1β и интерлейкина-18 и расщеплению гасдермина D. Из-за этого в мембране клетки формируются поры, приводящие к пироптозу с высвобождением воспалительных цитокинов.
В состоянии покоя активная ГТФаза RhoA активирует киназы N1 и N2, которые фосфорилируют пирин, что обеспечивает его связывание с белками 14-3-3 и инактивацию. При инактивации RhoA бактериальными токсинами или другими стимулами происходит активация пирина и сборка инфламмасом. Мутации MEFV с приобретением функций снижают порог активации пирина и приводят к пирин-ассоциированным аутовоспалительным заболеваниям, включая периодическую болезнь. При этом многие такие мутации находятся в С-концевом домене пирина B30.2 с неизвестными функциями, который есть у человека и отсутствует у мыши.